基于数据挖掘探讨肝硬化腹水用药规律

焦云涛 谭海成

肝硬化代偿期5年生存率为84%，一旦进展为失代偿期，其5年生存率仅为14%～35%[1]，其中腹水是肝硬化失代偿期的临床表现之一，肝硬化腹水的出现不仅影响患者的生活质量，同时威胁患者生命。中医学并没有肝硬化腹水这一病名，根据其症状特点及发展转归，可归属中医学“鼓胀”病范畴，为中医四大顽症之一，具有进展迅速、预后极差的特点，本研究以中医文献中诊治肝硬化腹水的处方为研究对象，借助中医传承辅助系统，对中医药治疗肝硬化腹水的用药规律进行探讨，以期对肝硬化腹水的中医药临证治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索已发表的关于肝硬化腹水的中医文献。检索数据库：中国知网(1960年—2019年)、万方数据资源库(1984年—2019年)、维普期刊资源整合服务平台(1989年—2019年)；检索关键词：肝硬化腹水、鼓胀、臌胀、病例、医案、验案。

1.2 纳入标准

1.2.1 疾病纳入标准诊断标准参照2011年《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[2]。

1.2.2 医案纳入标准①符合肝硬化腹水诊断标准；②医案的四诊及用药信息完备；③医案信息要求真实，疗效确切。

1.3 排除标准①四诊资料不完整者；②医案中诊治无效者；③重复医案。

1.4 文献筛选计算机检索文献，采用审阅论文题目、摘要及全文阅读相结合的方式进行筛选、判定。所有文献的检索、数据的采集、录入、标准化过程均由双人独立、交叉核对。

1.5 数据标准化本研究主要参考《中华人民共和国药典》对中药进行标准化，对中药名称统一整理及规范。

1.6 统计学方法整理医案，将处方录入“中医传承辅助系统(V2.5)”，应用软件“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，对组方进行分析，主要包括频次统计、组方规律及新方分析。该系统由中国中医科学院中药研究所提供。

2 结果

2.1 一般情况初步检索文献1486篇，经筛选本研究共纳入文献240篇，医案276例，平均年龄(50.34±10.31)岁，男性216例，女性60例 。

2.2 用药频次对纳入处方的药物频数进行统计，共使用中药种类252种，其中用药频数较高的中药为白术、茯苓、黄芪、泽泻、丹参等。见表1。

表1 频数较高的前20味药物表

2.3 基于关联规则的方剂组方规律应用“组方规律”功能，依据方剂数量并结合经验，调整支持度个数55(支持度>20%)、置信度为0.8。药物组合频次由高到低排序，频次较高的有“白术，茯苓”“黄芪、白术” “茯苓、泽泻”“白术、泽泻”等。中药之间的关联规则，并用网络图表示。其中居于网络图核心的白术、赤芍、茯苓、白芍、泽泻、党参、茵陈、黄芪、猪苓、鳖甲、车前子等为治疗肝硬化腹水的常用药物。见表2、表3、图1。

表2 处方中支持度>20%条件下药物组合频次表

表3 处方中药物组合的关联规则(置信度>0.8)

图1 关联规则网络图

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律

2.4.1 基于改进的互信息法的药物间关联度依据方剂数量并结合经验，设置相关度为8，惩罚度为10，进行聚类分析，将关联系数0.012以上的药对列表。见表4。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，推演出3～4味药核心组合。见表5。

表5 基于复杂系统熵聚类的治疗肝硬化腹水的药物核心组合

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方在用药核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到新处方。见表6。

表6 基于无监督熵层次聚类的新处方

3 讨论

3.1 肝硬化腹水用药频数分析中华中医药学会脾胃病分会在《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》指出[2]肝硬化腹水的病位在肝脾肾，肝失疏泄、脾失健运、肾失气化为其关键病机，气滞、血瘀、水停为其基本病理因素，本研究通过对中药频数的统计结果进行分析，肝硬化腹水处方用药多以益气健脾补肾、理气活血、清热利湿、淡渗利水、软坚散结药物为主，这与《共识意见》指出的该病机特点相符，因此对于肝硬化腹水的的辨证不外虚实两端，攻补兼施为其治则，临床中应根据气滞、血瘀、水停、正虚的不同侧重，在疏肝理气、活血化瘀、利尿逐饮、扶正固本中化裁。近代医家对于肝硬化腹水的认识大致相同，但各有侧重，刘渡舟[3]认为肝硬化腹水虚证者以虚寒者居多，脾为病变中心。王启超[4]认为肝硬化腹水的病机关键是肝脾肾受损，血瘀阻络，治法为活血化瘀、疏肝通络，腹水当辨肝水、脾水、肾水之不同。凌昌全[5]对于肝硬化腹水者提出从毒论治，解毒防癌以利水。周尔忠[6]认为肝硬化腹水者，脾肾亏虚为其根本，尤其注重阳虚，治疗上以温补脾肾为本，固本培元。尹常健[7]观察到肝硬化腹水湿热胶滞者，具有“湿聚热伏”的病理特点，提出利湿为主，湿去则伏热自除。

3.2 基于关联规则的肝硬化腹水组方规律分析关联规则的方剂组方规律网络图很直观的显示，居于中央的药物分别是白术、赤芍、茯苓、白芍、泽泻、党参、茵陈、黄芪、猪苓、鳖甲、车前子、甘草、大腹皮、丹参，方中白术、茯苓、党参、黄芪益气健脾，泽泻、茵陈、车前子、猪苓化湿利水，丹参、白芍、赤芍活血利水，鳖甲软坚散结，大腹皮利水消胀，甘草调和诸药，提示补虚、行气、利水、化瘀是本病选药组方的基本依据。白术出自《神农本草经》，味甘苦，性温，归脾、胃经，具有益气健脾，燥湿利水之功效。顾丕荣强调[8]鼓胀的病机关键是脾虚不能制水，至虚有盛候，不主张滥用攻劫之剂，谨遵《黄帝内经》中“塞因塞用”之法，重用白术补中寓利，以补开塞。药理研究表明[9]：大剂量白术通过调节腹膜水液吸收而起到利水作用。黄芪亦出自《神农本草经》，味甘性微温，归脾、肺经，功效为补气健脾，利水消肿，益气固表，可行皮里膜外之水湿，健脾可固本，利水可治标，切中肝硬化腹水之病机，同时药理研究表明[10, 11]：黄芪具有调节免疫功能、保肝、抗纤维化、抗病毒等作用。

3.3 基于熵聚类算法的肝硬化腹水组方规律分析药对是组方用药的最小单元，基于改进的互信息法的药物间关联度分析显示17个常用的药对，其中以鳖甲分别与半枝莲、大腹皮、当归、生地黄、厚朴、桂枝组成药对，鳖甲味咸，长于软坚散结，可与活血化瘀、疏肝理气之品配伍，如当归、厚朴、大腹皮、桂枝，治疗癥瘕积聚；鳖甲与生地黄相须为用，可滋补肝肾；鳖甲与半枝莲配伍可用于鼓胀阴虚兼有湿热毒邪者。《金匮要略》中指出“血不利则为水”，泽兰既能活血化瘀，又可利水消肿，桂枝温阳通络，二者配伍，对于水瘀互阻之水肿尤为适宜。本研究基于复杂系统熵聚类的方式推演出20种药物核心组合，同时得出了10个新处方。

其中新处方5由党参、楮实子、黄芪、白术组成，白术、党参、黄芪补中益气，楮实子补肾清肝，其中白术、黄芪、楮实子兼可利水消肿，以达扶正祛邪之效；新处方7由黄芩、半夏、郁金、黄连、蒲公英组成，方中黄芩、黄连、半夏燥湿化痰，蒲公英清热解毒，郁金行气活血，适用于肝硬化腹水湿热内蕴，气滞血瘀者；处方8由生地黄、沙参、枸杞子、附子、桂枝组成，方中生地黄、枸杞子补益肝肾之阴，沙参滋补肺胃津液，附子、桂枝辛热，助命门温阳化气，该方阴中求阳，以达阴阳并补之功，适用于肝硬化后期阴阳俱虚者；新处方9由猪苓、当归、泽泻、桃仁、茯苓组成，方中猪苓、茯苓、泽泻利水消肿，桃仁、当归活血化瘀，对于肝硬化腹水水停、血瘀者尤为适用。这4首处方值得临床借鉴。

4 结论

数据挖掘作为一门交叉的学科，在中医各领域得到应用，本研究运用数据挖掘技术对肝硬化腹水的中医用药规律进行了探讨，攻补兼施为其治则，疏肝理气、活血化瘀、利尿逐饮、扶正固本为其基本治法，经复杂系统熵聚类方式可推演出药物核心组合和新处方，这些处方药味少，组方精炼，便于掌握及临床应用，但是数据挖掘只是一种统计方法，有一定的局限性，对于统计结果需以中医理论进行分析判别，并用实验或临床实践加以验证。