阿德福韦酯在治疗69例HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的临床作用观察

彭小华

[摘要] 目的 了解阿德福韦酯（ADV）在治疗HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的临床作用，为该疾病提供有效的内科治疗手段。方法 135例HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水患者被随机分为治疗组69例和对照组66例。两组均给予相同的常规内科治疗，治疗组加用ADV治疗。治疗期间观察所有病例的临床症状与体征；治疗前和治疗6个月后分别检测天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、HBV血清标志物和HBV-DNA等；并观察药物不良反应。 结果 治疗组的腹胀、乏力、腹水消失时间均小于对照组，差异均有统计学意义（t=4.589、6.845、5.880，均P<0.05）。治疗6个月后，治疗组的HBV DNA转阴率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.215，P<0.05）。治疗组的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh评分均低于对照组，差异均有统计学意义（t=3.774、5.623、5.120、3.159，均P<0.05）。治疗组的显效率为27.5%，总有效率为65.2%，均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=11.256、4.070，均P<0.05）。治疗期间ADV的不良反应发生率为7.2%（5/69）。 结论 ADV用于治疗HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水，疗效显著，不良反应发生率低，具有较好的临床应用价值。

[关键词] 阿德福韦酯；失代偿期乙型肝炎；肝硬化腹水；HBeAg阳性

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）08-0099-03

[Abstract] Objective To learn the clinical role of adefovir dipivoxil（ADV） in the treatment of HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites； To provide an effective medical treatment for the disease. Methods All 135 cases with HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites were randomly divided into 69 cases of treatment group and 66 cases of control group. The two groups were given the same routine medical treatment， the treatment group was also given ADV treatment. Clinical signs and symptoms of all cases were observed during the treatments； before and 6 months after treatment， aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin（TBIL）， serum HBV markers and HBV DNA were respectively detected； adverse drug reactions were observed during the treatment. Results The symptoms disappear times of abdominal distension， lack of power， ascites of treatment group were less than control group， the differences were statistically significant（t=4.589， 6.845， 5.880， P<0.05）. 6 months after treatment， HBV DNA overcast rate of treatment group was higher than control group， the difference was statistically significant （χ2=3.215， P<0.05）. AST， ALT， TBIL， Child-Pugh scores of treatment group were lower than the control group， the differences were statistically significant （t=3.774， 5.623， 5.120， 3.159， P<0.05）. Efficiency rate of treatment group was 27.5%， and total effective rate was 65.2%， were both higher than control group， the differences were statistically significant（χ2=11.256， 4.070， P<0.05）. During the treatment the incidence of adverse reaction of ADV was 7.2%（5/69）. Conclusion In the treatment of HBeAg positive decompensated hepatitis B caused cirrhosis ascites， ADV shows significant effect and low incidence of adverse reactions， it has good value for clinical application.

[Key words] Adefovir dipivoxil； Decompensated hepatitis B； Cirrhosis ascites； HBeAg positive

我国的乙型肝炎发病率较高，失代偿期乙型肝炎治疗难度大，并发症多，临床预后较差，且乙肝病毒（Hepatitis B virus， HBV）活跃复制的失代偿期乙型肝炎肝会出现细胞炎症和肝组织纤维化，会进一步进展为肝硬化腹水、上消化道出血、肝肾综合征、肝功能衰竭和肝癌，其病死率高[1-3]。失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水的根本性治疗方法为肝移植，但内科保守治疗仍有其临床价值，常规方法通常为利尿、保肝、对症支持和抗HBV治疗等[4，5]。国内外研究表明阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil，ADV）具有抑制HBV的DNA复制的功能，HBV对其敏感性高，对耐拉米夫定的变异病毒株同样具有良好的抑制效果[6，7]。为了解ADV在治疗失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水中的临床作用，为该疾病提供有效的内科治疗手段，本文回顾性分析69例HBeAg阳性失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年12月～2014年4月收治的失代偿期乙型肝炎所致肝硬化腹水患者135例，男88例，女47例；年龄32～71岁，平均（52.1±8.6）岁；均为HBeAg阳性。所有病例的失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断均参考中华医学会2012年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》。所有患者均为HBV-DNA阳性，排除恶性肿瘤、酒精性肝硬化、肝肾综合征、肝性脑病、其他病毒性肝炎、原发性胆汁型肝硬化等疾病，均获知情同意。将所有病例随机分为治疗组69例和对照组66例。两组的年龄、性别比、Child-Pugh评分等一般资料比较无显著差异（均P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组均给予相同的常规内科治疗手段，主要包括利尿、保肝、对症支持等[8]。治疗组在常规内科治疗手段的基础上给予阿德福韦酯胶囊（10 mg/粒，江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：071016、090225、101207、120709）10 mg口服，1次/d，连续治疗6个月。

1.3观察指标

治疗期间观察所有病例的临床症状与体征，如腹胀、乏力、腹水等症状的消失时间。在治疗前检测天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）水平与HBV-DNA定量等指标，治疗后6个月复查所有病例的AST、ALT、TBIL与HBV-DNA。采用荧光定量聚合酶链反应法检测血清HBV-DNA定量水平，其数值降至正常上限值1.00×102 IU/mL以下者为转阴。血清AST、ALT、TBIL水平检测采用全自动生化检测仪，检测试剂为Centronic GmbH 公司生产。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测HBV血清标志物HBsAg、HBeAg、抗HBe与抗HBc。治疗期间同时观察ADV的药物不良反应。

1.4疗效评价标准

显效：临床症状完全消失，腹水消失且无复发现象出现，AST、ALT、TBIL水平检测结果正常。有效：临床症状消失，腹水显著减少且2个月内未复发，AST、ALT、TBIL水平检测结果比治疗前下降超过50%且低于上限值的2倍。无效：临床症状无改善，腹水无减少或虽减少但1个月内即复发，AST、ALT、TBIL水平检测结果无改变或大于上限值的2倍。总有效率=显效率+有效率[9]。

1.5 统计学方法

应用SPSS20.0统计学软件处理数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 症状体征消失时间

治疗期间治疗组的腹胀、乏力、腹水消失时间均小于对照组，差异均有统计学意义（t=4.589、6.845、5.880，均P<0.05）。

2.3 肝功能评价结果

治疗前两组的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh评分的差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗6个月后治疗组的AST、ALT、TBIL、Child-Pugh评分均低于对照组，差异均有统计学意义（t=3.774、5.623、5.120、3.159，均P<0.05）。两组肝功能评价结果见表3。

2.4 疗效评价结果

治疗6个月后治疗组的显效率为27.5%，总有效率为65.2%，均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=11.256、4.070，均P<0.05）。两组患者的疗效评价结果见表4。

2.5 药物不良反应

治疗组使用ADV治疗期间患者的耐受性较好，观察到5例轻度消化道症状，其中腹胀厌食2例，恶心呕吐2例，腹泻1例，药物不良反应发生率为7.2% （5/69）。对照组治疗期间观察到皮疹1例，腹泻1例，注射部位疼痛2例，药物不良反应发生率为6.1% （4/66）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.589，P>0.05）。两组治疗期间的肾功能检查正常，实验室检查显示电解质无加重情况出现。

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化是乙肝的晚期阶段，易出现较多并发症，而肝腹水是最常见的并发症之一，其病死率很高，常规内科保守治疗的效果不佳，远期疗效5年生存率低于20%[10-12]。常规内科保守治疗采用的是保肝、利尿、对症支持等手段，仅能暂时缓解患者的病情，且复发率很高。引起肝硬化腹水的根本因素是HBV，长期HBV感染、HBeAg阳性会对肝脏形成较严重的损伤，肝脏功能显著下降，使肝脏的功能无法满足机体新陈代谢所需的正常生理需求[13]。失代偿期乙型肝炎肝硬化不能采用干扰素进行治疗，因为其应用后可引起肝衰竭，属于禁忌证[14]。因此，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能损害程度严重，肝储备功能较差，从而寻找能够快速抑制病毒并减少变异毒株耐药发生的药物变得十分重要[15]。

目前市场上的核苷类药物主要有4种，它们在抗病毒治疗的有效性、安全性、耐药性、价格和给药方法等诸多方面具有较大差异[16，17]。阿德福韦酯是一种新型的强效抗病毒核苷（酸）类似物，与其他核苷类药物相比，在生物化学、病毒学、组织学改善等诸多方面存在较大的优势。阿德福韦酯作为阿德福韦的前药，后者是机体中单磷酸腺苷的无环核苷类似物，口服后具有较高的生物利用度，吸收后可在细胞中代谢成阿德福韦的二磷酸盐，达到抑制HBV-DNA聚合酶活性的作用。其前药结构决定在体内起效慢，抗病毒作用相对温和，但起效后的耐药率低，与其他核苷（酸）类似物无交叉耐药[18]。本研究治疗组虽然在对照组治疗方案的基础上增加阿德福韦酯药物治疗，但是药物不良反应发生率为7.2%，并未比对照组有所提高，且患者均能耐受。由于阿德福韦酯的耐药率较低，随着患者疗程的逐步延长，患者不易出现疾病的复发或HBV-DNA反弹，适合于在临床中长期应用[19]。本研究的结果表明，持续应用ADV 6个月后，患者的HBV-DNA转阴率较高，AST、ALT、TBIL显著降低，疗效显著优于内科常规治疗手段。这是由于ADV能明显地抑制HBV，从而使肝脏的功能显著恢复，达到改善临床症状的效果[20]。在改善患者的临床症状和体征方面，运用阿德福韦酯可显著缩短患者的腹胀、乏力、腹水消失时间，有利于减少患者的住院时间，降低医疗费用，提高社会医疗资源的利用效率，因此阿德福韦酯具有较高的临床应用价值。

[参考文献]

[1] 徐启桓，揭育胜，林淑珍，等. 失代偿期乙肝肝硬化患者血清HBV-DNA水平与临床特征及48周短期转归关系[J].中华实验和临床病毒学杂志，2009，23（4）： 282-284.

[2] 洪小兵，李海娟，李伟林. 中西医结合治疗乙肝后肝硬化临床疗效观察[J]. 中华全科医学，2014，12（1）：160-161.

[3] Woo HY，Choi JY，Yoon SK，et al. Rescue therapy with adefovir in decompensated liver cirrhosis patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus[J]. Clin Mol Hepatol，2014，20（2）：168-176.

[4] 范敏，兰武华，杨庆霞，等. 耐阿德福韦酯乙肝肝硬化的治疗研究[J]. 中华全科医学，2010，8（12）： 1539-1540.

[5] Lv GC，Yao JM，Yang YD，et al. Efficacy of combined therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol，2013，19（22）：3481-3486.

[6] 魏兆勇，张分明，许德军，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 中华医院感染学杂志，2014，24（2）：361-363.

[7] 吴新娟，费迎明，童铭炯. 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎对患者自然杀伤细胞的影响分析[J]. 中华医院感染学杂志，2014，24（7）：1561-1563.

[8] 王伶. 不同药物治疗慢性乙肝肝硬化的临床价值分析[J].中华全科医学，2013，11（10）：1586-1587.

[9] 臧红，丁晋彪，李进，等. 阿德福韦酯片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎多中心临床研究[J]. 中华实验和临床病毒学杂志，2013，27（6）：440-442.

[10] Zoulim F，Parvaz P，Marcellin P，et al. Adefovir dipivoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure[J]. Liver Int，2009，29（3）：420-426.

[11] Lian JS，Zeng LY，Chen JY，et al. De novo combined lamivudine and adefovir dipivoxil therapy vs entecavir monotherapy for hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol，2013，19（37）：6278-6283.

[12] 杨建华. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异的临床疗效观察[J]. 中华医院感染学杂志，2013，23（3）：668-669.

[13] 田敬华，何艳群，马小艳，等. 慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间的肌酐和血磷水平变化[J]. 中华肝脏病杂志，2013，21（3）： 239-240.

[14] 俞海英，杨永峰，赵伟，等. 阿德福韦酯治疗31例慢性乙型肝炎患儿的疗效及安全性[J]. 中华传染病杂志，2013，31（4）： 240-242.

[15] 李延武，李卓成，刘秀卿，等. 阿德福韦酯治疗老年慢性乙型肝炎产生耐药变异与基因突变的关系[J]. 中华医院感染学杂志，2014，24（12）：2940-2942.

[16] Tanaka M，Suzuki F，Seko Y，et al. Renal dysfunction and hypophosphatemia during long-term lamivudine plus adefovir dipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. J Gastroenterol，2014，49（3）：470-480.

[17] 黄文豹，吴旻，朱国献，等. 阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效研究[J]. 中华医院感染学杂志，2014， 24（10）： 2438-2440.

[18] 顾而立，姚光弼，王虹，等. 阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗乙型肝炎相关性代偿期肝硬化96周的有效性和安全性[J]. 中华消化杂志，2014，34（7）： 467-472.

[19] 苏毅，刘玉娟，何文敏，等. 阿德福韦酯联合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎疗效观察及对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的影响[J]. 中国医院药学杂志，2014，34（6）：472-475.

[20] 那妍，娄宪芝. 替比夫定与阿德福韦酯治疗对慢性乙型肝炎患者肾脏功能影响的比较[J]. 中国医科大学学报，2014，24（5）：446-448.

（收稿日期：2014-10-09）