疏血通注射液辅助治疗血管性痴呆效果及安全性的系统评价和meta分析

2020-10-09王育纯常泽林景峰

中国医药导报 2020年22期

王育纯常泽林景峰

[摘要] 目的系统评价疏血通注射液辅助治疗血管性痴呆（VD）的效果和安全性。方法检索CNKI、SinoMed、万方、维普、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science数据库，纳入疏血通注射液治疗VD的随机对照试验（RCT）。检索时限为建库至2019年5月，由2名研究者独立进行文献检索和提取资料，并对纳入文献进行质量评价，使用RevMan5.3软件进行meta分析。结果纳入8项RCT，共622例患者。meta分析结果显示，与对照组比较，疏血通辅助治疗VD能改善简易精神状态检查量表（MMSE）评分[MD = 1.81，95%CI（1.35，2.27），P < 0.000 01]、日常生活能力量表（ADL）评分[MD = 3.23，95%CI（2.03，4.42），P < 0.000 01]，缩短P300潜伏期[MD = 23.51，95%CI（16.99，30.03），P < 0.000 01]和增高波幅[MD = 1.40，95%CI（0.71，2.08），P < 0.0001]。各研究均未发生严重不良反应。结论疏血通辅助治疗VD能更好地改善患者的认知功能和日常生活能力，且安全性好，无严重不良反应。限于随访时间短、质量偏低、样本量少等因素，仍需开展更多高质量、大样本量、多中心、较长随访时间的RCT。

[关键词] 疏血通注射液;血管性痴呆;系统评价;Meta分析

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）08（a）-0106-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Shuxuetong Injection in the treatment of vascular dementia（VD）. Methods Randomized controlled trial （RCT） were retrieved from CNKI， SinoMed， WanFang， VIP， PubMed， EMbase， Cochrane Library， Web of Science. RCT of Shuxuetong Injection in the treatment of VD was selected. The retrieval time was from the establishment of the database to May 2019. The data was searched and extracted by two researchers independently， and the quality of the included literatures were evaluated. Meta analysis was performed using RevMan5.3 software. Results A total of 662 patients were included in eight RCTs. Meta analysis showed that compared with control group， Shuxuetong could improve mini-mental state examination （MMSE） score [MD = 1.81， 95%CI （1.35， 2.27）， P < 0.000 01]， improve activity of daily living scale （ADL） score [MD = 3.23， 95%CI （2.03， 4.42）， P < 0.000 01]， shorten P300 latency [MD = 23.51， 95%CI （16.99， 30.03）， P < 0.000 01] and increase amplitude [MD = 1.40， 95%CI （0.71， 2.08）， P < 0.0001]. No serious adverse reactions occurred in all studies. Conclusion Shuxuetong adjuvant therapy for VD can better improve the cognitive function and the ability of daily living， with no serious adverse reactions. Due to such factors as short follow-up time， low quality， and small sample size， more high-quality， large-sample， multicenter and longer follow-up time RCT should be carried out.

[Key words] Shuxuetong Injection; Vascular dementia; Systematic evaluation; Meta analysis

血管性痴呆（VD）是由脑血管因素引起认知、生活能力、心境等异常的临床综合征[1-2]。VD在我国是仅次于阿尔兹海默病的第二大痴呆类型，并有逐年上升趋势，给家庭及社会带来沉重的负担[3]。VD如早期发现、早期治疗，一定程度上具有逆转性，因此被认为是可防治型痴呆[4]。西医从防治脑卒中、改善认知功能等方面治疗，中医主要从活血通络、补肾益髓等思路论治，中西医结合治疗具有一定优势[5]。疏血通注射液以地龙和水蛭组方，临床常用来辅助治疗VD[6]。本研究按照循證医学方法，对疏血通辅助治疗VD的有效性及安全性做系统评价，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①中文或英文公开发表的随机对照试验（RCT）。②研究对象符合国际或国内权威公认的VD诊断标准。③对照组采用常规西药治疗，试验组在此基础上联合疏血通治疗。④以简易精神状态检查量表（MMSE）、日常生活能力评定量表（ADL）、P300潜伏期及波幅、不良反应等为结局指标。

1.2 排除标准

①重复发表文献;②有效资料缺如的文献;③涉嫌抄袭的文献。

1.3 检索策略

检索CNKI、SinoMed、万方、维普、PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science数据库。中文检索词为“疏血通”“血管性痴呆”，英文检索词为“shuxuetong”“vascular dementia”。检索时限为建库至2019年5月。

1.4 资料提取与质量评价

2名研究者分别检索文献和提取资料，并交叉核对，意见分歧由第3位研究者解决。提取第一作者、发表时间、样本量、干预措施、干预时间、结局指标等。按照Cochrane协作组提供的“偏倚风险评估工具”进行偏倚风险评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行meta分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）及95%的可信区间（CI）表示。以Q检验和I2值进行异质性分析，若P > 0.10，I2 < 50%，认为具有同质性，以固定效应模型分析;若P ≤ 0.10，I2 ≥ 50%，则进行亚组分析或敏感性分析探讨异质性来源，若确定无明显异质性，采用随机效应模型。针对≥10项的单个meta采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初检文献97篇，删除重复文献6篇;通过阅读题目和摘要，排除不相关文献、综述、实验共69篇;通过阅读全文，排除非RCT、资料不全、数据雷同文献14篇，最终纳入文獻8篇[7-14]。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入8篇文献，共662例患者，其中试验组331例，对照组331例。各研究说明基线具有可比性，基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评价

3项[8，10，14]采用了随机数字表法，6项[7，9，11-13]仅提及随机;所有研究均未提及分配隐藏;盲法均未报道;均无失访或脱落情况;选择性报告未知;其他偏倚信息未报道。见图2。

2.4 meta分析

2.4.1 MMSE评分共8项研究[7-14]报道了MMSE评分。结果显示，与对照组比较，疏血通联合治疗在改善MMSE评分方面更具优势[MD = 1.81，95%CI（1.35， 2.27），P < 0.000 01]。亚组分析显示，疏血通联合奥拉西坦[MD = 2.02，95%CI（1.26，2.78），P < 0.000 01]、依达拉奉[MD = 1.25，95%CI（0.58，1.92），P = 0.0002]、尼莫地平[MD = 3.01，95%CI（1.84，4.17），P < 0.000 01]在改善MMSE评分方面均优于对照组，差异有统计学意义。见图3。

2.4.2 ADL评分共8项研究[7-14]报道了ADL评分。结果显示，与对照组比较，疏血通联合治疗对ADL评分改善明显[MD = 3.23，95%CI（2.03，4.42），P < 0.000 01]。亚组分析显示，疏血通联合尼莫地平[MD = 3.95，95%CI（2.18，5.72），P < 0.0001]、奥拉西坦[MD = 3.27， 95%CI（0.74，5.80），P = 0.01]在改善ADL评分方面优于对照组，差异有统计学意义;而联合依达拉奉[MD = 2.16，95%CI（0.05，4.28），P = 0.05]差异无统计学意义。见图4。

2.4.3 P300潜伏期及波幅 4项研究[8-10，12]报道了P300潜伏期的变化，各组间无异质性（P = 0.51，I2 = 0%），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组较对照组显著缩短P300潜伏期[MD = 23.51， 95%CI（16.99，30.03），P < 0.000 01]。见图5。3项研究[8，10，12]报道了P300波幅的变化（有一项研究[9]未报道P300波幅数据），各组间无异质性（P = 0.86，I2 = 0%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，试验组较对照组有效增高P300波幅[MD = 1.40，95%CI（0.71，2.08），P < 0.0001]。见图6。

2.4.4 安全性有2项研究[7，13]提及不良反应，其中1项[7]报道未出现明显不良反应;1项[13]报道试验组有4例出现嗜睡、面红、头胀、消化道症状，未处理均自行缓解，均未发生严重不良反应。

3 讨论

本研究共纳入8篇文献[7-14]，共622例患者，结果显示，疏血通辅助治疗VD更能明显改善MMSE评分、ADL评分及缩短P300潜伏期和增高波幅。从药理机制分析，奥拉西坦能改善脑代谢、保护和修复神经细胞[15];尼莫地平对脑血管的钙通道具有特殊亲和力，能够减轻脑血管痉挛、增加脑血流量[16-17];依达拉奉具有清除自由基和抑制脂质过氧化的作用[12];疏血通主要成分为水蛭素、肝素、抗血栓素、蚯蚓素、蚯蚓热碱等，具有改善循环、抗凝、促纤、保护细胞等多重作用，可明显改善血液流变学指标[18]，联合以上西药，可能从多靶点、多通路发挥协同增效作用。疏血通联合依达拉奉在改善ADL评分方面并不明显，有文献[19]报道，VD波动期认知状态及病情会出现轻重变化，可能对结果造成影响。有研究[20-22]报道，疏血通具有较好的安全性，本文所纳研究亦无严重不良反应报道。

本研究仍存在一定局限性：①纳入研究中有5项虽提及“随机”，但并未报告随机方法、分配隐藏、盲法、选择性报告等，质量评价较低，存在偏倚风险;②VD常以脑血管病为基础，所纳研究并未报道二级预防合并用药情况，可能存在异质性;③VD属于进展性神经系统变性疾病，因受观察时间的限制，未长期随访，无法获得远期疗效评价。

综上所述，疏血通注射液辅助治疗VD在改善MMSE评分、ADL评分及缩短P300潜伏期和增高P300波幅方面具有显著优势，对临床辅助治疗VD提供了一定的依据。限于随访时间短、质量偏低、样本量少等因素，仍需开展更多高质量、大样本量、多中心、较长随访时间的RCT。

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