VEGFR-2抑制剂雷莫芦单抗与血栓发生风险关系的荟萃分析

郭二涛，崔纪丽，武利萍，杨文义，韩大正，王伟兰（.河南大学第一附属医院，河南 开封 47500；.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853）

血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）是一种特异性蛋白，主要调节VEGF在血管内皮细胞中的生理反应，VEGFR-2信号通路的阻断可抑制肿瘤新生血管的形成、增殖和迁移[1-2]。雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种VEGFR-2拮抗剂，其以高亲和力特异性结合VEGFR-2胞外结构域，阻止VEGFR-2与其配体血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的结合，因此抑制了VEGF刺激内皮细胞的增殖和迁移，最终抑制了血管的生成。雷莫芦单抗已被FDA批准用于胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌以及甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≥400 ng·mL-1肝细胞癌的二线治疗。目前雷莫芦单抗在国家食品药品监督管理总局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台中，涉及的适应证包括了胃或胃食管结合部腺癌、肝细胞癌以及实体瘤。

VEGF对于维持正常的血管内皮功能是重要的，内皮细胞凋亡导致基底膜暴露则容易形成血栓[3]。有研究显示抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗治疗的肿瘤患者发生血栓事件的风险增加。一项7956例肿瘤患者的荟萃分析[4]显示，贝伐珠单抗联合化疗组所有级别和高级别（3级以上）静脉血栓事件（venous thromboembotic events，VTE）的发生率较对照组分别提高了11.9%和6.3%。Scappaticci等[5]报道相比化疗对照组，贝伐珠单抗联合化疗增加了动脉血栓事件（arterial thromboembotic events，ATE）风险（RR：2.0，95% CI：1.05-3.75，P= 0.031)。本研究旨在探讨雷莫芦单抗与血栓发生风险的关系，为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed，ASCO Abstracts，ESMO Abstracts，Embase，Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，中国期刊全文数据库以及万方数据库，检索时限均从各数据库建库起至2019年12月。英文检索词包括“ramucirumab，或IMC-1121B，或LY3009806”，中文检索词包括雷莫芦单抗。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 研究设计为临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2 研究对象 所有患者均为组织病理学确诊的肿瘤患者。

1.2.3 干预措施 对照组采用安慰剂或化疗治疗，试验组在对照组治疗的基础上联合雷莫芦单抗。两组方案除了雷莫芦单抗之外，余完全相同。

1.2.4 排除标准 动物试验；个案报告、综述；Ⅰ期及Ⅱ期单臂临床研究；重复发表的文献；无血栓事件的相关数据；非中英文文献。

1.3 资料提取和质量评价

由两名研究者对符合纳入标准的文献进行独立的数据提取，提取资料内容包括第一作者、发表时间、肿瘤类型、临床试验分期、各组样本数、干预措施、各组血栓事件发生例数等。血栓事件分级标准根据常见不良反应术语评定标准（NCI-CTCAE）进行评估和记录。数据提取差异与第三方讨论解决。按照Jadad等[6]提出的RCTs质量评价方法进行评价。主要内容包括：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐蔽分组；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出；得分≥3分为高质量研究。

1.4 数据分析

采用Revman 5.2软件分析所有级别和高级别血栓事件相对风险（RR）的95%可信区间（CI），通过χ2检验分析研究结果间的异质性。当各研究结果之间存在明显异质性，如P＜ 0.05，I2≥50%，采用随机效应模型分析；反之采用固定效应模型分析。潜在发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

初筛获得文献955篇，阅读文题和摘要后初筛927篇，剩余28篇进行全文阅读，排除非RCT、无相关数据的文献共计16篇，最终纳入12篇英文文献，共计7956例患者纳入荟萃分析[7-18]。采用Jadad标准评分，纳入文献评分均在3～5分，均为高质量文献。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

图1 文献检索流程Fig 1 Flow diagram of literature screening

2.2 Meta分析结果

2.2.1 雷莫芦单抗发生所有级别VTE的风险 12项随机对照临床试验，6511例肿瘤患者纳入此项研究，各研究之间无统计学异质性（P= 0.15，I2= 30%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示雷莫芦单抗组发生所有级别VTE的风险低于对照组，差异有统计学意义（RR：0.79，95% CI：0.63-0.98，P= 0.03）。详见图2。

图2 两组患者发生所有级别VTE的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of studies evaluating risk of all-grade VTE in two groups

2.2.2 雷莫芦单抗发生高级别VTE的风险 12项随机对照临床试验，6511例肿瘤患者纳入此项研究，各研究之间无统计学异质性（P= 0.26，I2= 19%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示雷莫芦单抗组发生高级别VTE的风险低于对照组，差异有统计学意义（RR：0.72，95% CI：0.52-0.99，P= 0.04）。详见图3。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

图3 两组患者发生高级别VTE的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of studies evaluating risk of high-grade VTE in two groups

2.2.3 雷莫芦单抗发生所有级别ATE的风险 12项随机对照临床试验，6511例肿瘤患者纳入此项研究，各研究结果间无统计学异质性（P= 0.34，I2= 10%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示雷莫芦单抗组发生所有级别ATE的风险与对照组相似，差异无统计学意义（RR：1.04，95% CI：0.72-1.50，P=0.84）。详见图4。

2.2.4 雷莫芦单抗发生高级别ATE的风险 12项随机对照临床试验，6511例肿瘤患者纳入此项研究，各研究结果间无统计学异质性（P= 0.61，I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示雷莫芦单抗组发生高级别ATE的风险与对照组相似，差异无统计学意义（RR：1.32，95% CI：0.80-2.15，P= 0.27）。详见图5。

图4 两组患者发生所有级别ATE的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of studies evaluating risk of all-grade ATE in two groups

图5 两组患者发生高级别ATE的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of studies evaluating risk of high-grade ATE in two groups

2.3 发表偏倚分析

为评估结果的发表偏倚，使用RevMan 5.2软件进行发表偏倚的检测。分析结果显示倒漏斗图左右图形基本对称，未发现明显偏倚，见图6。

3 讨论

图6 发表偏倚漏斗图Fig 6 Invert funnel plot of publication bias

静脉血栓栓塞症是一种影响着每年0.05% ～0.10%成年人的严重疾病，深静脉血栓形成后出现血栓脱落，血栓阻塞肺动脉或其分支，导致肺栓塞。肺栓塞是心脏病和中风后的第三种最常见的心血管疾病死亡因素[19-20]。肿瘤患者发生静脉血栓的风险是普通人群的4～7倍，和非肿瘤患者相比，肿瘤合并血栓患者致死性风险增加。有研究显示抗血管生成药物可以增加肿瘤患者静脉血栓的发生风险，但该结论存在争议[21-22]。本研究结果显示雷莫芦单抗组发生所有级别和高级别静脉血栓事件的风险均低于对照组，差异有统计学意义（RR：0.79，95% CI：0.63-0.98，P=0.04；RR：0.72，95% CI：0.52-0.99，P= 0.04）。

动脉血栓可以引起脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、不稳定心绞痛等心脑血管事件，血栓事件是肿瘤患者第二大死亡原因[23]。本研究结果显示雷莫芦单抗组发生所有级别和高级别动脉血栓事件的风险均与对照组相似，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。我们不能排除该结果是否与雷莫芦单抗的相关临床研究选择了特定人群去减少ATE风险有关。例如在纳入的绝大部分研究中都排除了在6～12个月内发生包括心肌梗死、不稳定心绞痛、脑血管意外或短暂性缺血发作的ATE患者。

雷莫芦单抗没有增加血栓风险，还有一个可能的原因是雷莫芦单抗仅阻止VEGFR-2与其配体VEGF的相互作用，而贝伐珠单抗除了阻止VEGFR-2与其配体VEGF的相互作用，还可以阻止VEGFR-1与其配体VEGF的相互作用，而有研究认为VEGFR-1也对肿瘤血管形成发挥了一定的作用[24-27]，使得雷莫芦单抗发生血栓的相关风险可能与贝伐珠单抗不同。

本次Meta分析纳入的12篇文献均为多中心RCTs，采用Jadad标准评分，文献评分均在3～5分，所得结论较为可靠。存在问题包括：（1）雷莫芦单抗上市较晚，临床资料较少，样本量较小；（2）各研究中纳入人群特征分布存在差异，患者的基线情况、给药方案等都存在差异，这在一定程度上影响研究结果。综上，根据上述荟萃分析结果，VEGFR-2抑制剂雷莫芦单抗没有增加血栓的发生风险，但其远期安全性仍需要更多大样本、高质量、长期随访的随机对照试验加以验证。