左心耳封堵术后器械相关血栓的单中心调查和病例分析

张 莎 王 宇 黄新苗 吴 弘 秦永文 赵仙先 白 元

对于具有高出血风险和不能耐受长期口服抗凝药物(oral anticoagulant, OAC)治疗的非瓣膜性心房颤动(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)的患者，左心耳封堵术(left atrial appendage closure，LAAC)已经成为预防缺血性卒中的一种有效方法(Ⅱb类推荐)[1]。作为一种预防性的手术，手术的安全性尤为重要，具体表现在围术期并发症,以及随访中的不良事件。其中，器械相关血栓(device-related thrombus, DRT)是LAAC术后、随访期间相对常见的一种不良事件。Watchman封堵器临床应用的多项大样本研究[2-8](总病例数>300例)结果显示，在接受影像学随访的人群中，DRT的发生率为2.0%～5.7%。DRT最大的隐患是器械表面血栓脱落引起血栓栓塞事件，目前对于DRT是否会增加血栓栓塞发生的风险尚存争议[3]。据报道，大部分DRT通过治疗可完全消失[7]。因此，DRT的早发现、早诊断、早治疗具有重要的临床意义。本研究通过回顾性分析上海长海医院LAAC术后患者的临床资料和随访资料，结合相关的文献，探讨LAAC术后DRT 的发生率、预测因子及其临床转归。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年5月-2019年8月在上海长海医院应用Watchman封堵器(美国波士顿科学公司生产)进行LAAC的患者病史资料。所有手术均由2名医师共同完成，两者在心房颤动(简称房颤)射频消融和二尖瓣球囊扩张手术操作方面均有着丰富的经验，且均为Watchman全球带教专家。手术操作步骤参考文献[9]中的方法，并进行部分改良。所有患者在术前均接受经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)检查，对于左心耳结构简单或者不能耐受全身麻醉(简称全麻)的患者，选择局部麻醉(简称局麻)，在经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)和X线引导下进行手术。房间隔穿刺成功后，经鞘管推注100 U/kg肝素，以维持活化凝血时间>250 s。行左心房X线造影测量左心耳着陆区内径，选择直径较左心耳着陆区内径大4～7 mm的封堵器进行手术。当满足PASS原则(Position，位置恰当；Anchor，锚定牢靠；Size，尺寸合适；Seal，封堵完全)时，释放封堵器以封闭左心耳开口。LAAC术后，患者根据医师建议和个人意愿分别于术后1.5、6、12个月进行左心耳影像学检查，如TTE、TEE或心脏CT血管成像 (cardiac computed tomography angiography, CCTA)等。本研究经医院伦理委员会审核和批准(批件编号为CHEC2015-037)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 DRT的诊断至少由2名影像科医师和1名心脏介入科医师共同确定。本研究首先分析总体患者的临床资料，然后通过分析DRT患者的基线资料、围术期和随访数据，进一步探讨LAAC术后DRT 的发生率、预测因子及其临床转归。

2 结 果

2.1 总体患者的临床资料 共203例LAAC术后患者纳入本次研究，年龄为(70.9±8.8)岁，女性71例(35.0%)。阵发性房颤96例(47.3%)，持续性房颤107例(52.7%)。145例(71.4%)患者合并高血压，61例(30.0%)合并糖尿病；94例(46.3%)患者既往有脑梗死病史，24例(11.8%)有大出血病史。术前，左心房内径为(4.2±0.6) cm、左心房体积为(81.7±36.7) mL，4例(2.0%)患者左心室射血分数≤40%。术前房颤血栓危险度评分(CHA2DS2-VASc评分，即充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、年龄65～74岁、女性、血管性疾病各计1分，血栓栓塞病史、年龄≥75岁各计2分)和出血风险评分(HAS-BLED评分，即高血压、肝功能异常、肾功能异常、卒中、出血史、INR不稳定、年龄≥65岁、药物、饮酒各计1分)分别为(3.5±1.5)、(2.9±1.1)分。144例(70.9%)患者在局麻下手术。198例(97.5%)成功植入Watchman封堵器，5例因左心耳解剖结构不适合封堵而放弃植入，植入的封堵器尺寸为(28.2±3.9) mm。术后随访时间为(12.2±7.1)个月，194例(95.6%)患者接受临床随访，6例(3.1%)发生血栓栓塞事件。82例(42.3%)患者接受至少1次左心耳影像学随访，共发现DRT 5例，占总人数的2.5%(5/198)，占影像学随访人数的6.1%(5/82)。

2.2 DRT患者的基线资料 5例DRT患者的共同特征包括持续性房颤、左心房容积增大、左心房内径增宽。在基线资料方面，5例DRT中，4例患者年龄≥65岁，2例患合并糖尿病，3例患合并高血压，3例既往有脑梗死病史，3例CHA2DS2-VASc评分≥3分，3例患者术前TEE见左心耳内自发显影现象。在术前使用的抗栓药物方面，2例患者术前服用华法林，1例服用阿司匹林，1例服用阿司匹林+氯吡格雷，1例未服用任何抗栓药物。在合并疾病方面，1例患者为肾脏移植术后，1例合并下肢动脉血栓栓塞病史，1例合并冠心病病史(冠状动脉支架植入时间>1年)，1例合并类风湿关节炎。见表1。

表1 DRT患者的基线资料

2.3 DRT患者的围术期资料 5例DRT患者中，4例发生于局麻手术组，4例左心耳形态为菜花型，5例患者均植入较大尺寸的Watchman 封堵器(4例33 mm，1例30 mm), 5例DRT患者均手术成功，无合并手术和围术期并发症。见表2。

表2 DRT患者的围术期资料

2.4 DRT患者的随访资料 LAAC术后，2例患者予双联抗血小板(dual-antiplatelet therapy, DAPT)治疗，3例患者予OAC治疗。随访中，3例患者未规范服用抗栓药物，5例患者在第1次调整抗栓策略前均未采用影像学手段评估左心耳封堵效果。发现DRT的时间为术后(5.4±2.0)个月，4例通过TEE确诊，1例通过TTE确诊。DRT确诊后，4例患者予利伐沙班治疗，1例予华法林治疗。截至末次随访，5例DRT中，2例消失、1例缩小、2例未复诊，5例DRT患者均未发生血栓栓塞事件。见表3。

表3 DRT患者的随访资料

2.5 典型病例 图1为第4例患者术中影像、DRT的发现与转归。该患者房间隔穿刺成功后，左心房造影显示左心耳为菜花型，见图1A；植入封堵器后，左心房造影显示封堵完全，无残余分流，见图1B；术后7.5个月，复查TEE示DRT形成，见图1C；经利伐沙班 15 mg口服4个月，术后11.5个月复查TEE示DRT消失，见图1D。

A X线造影下显示的左心耳形态和轮廓 B 植入封堵器后，左心房造影显示无残余分流 C TEE示DRT形成(白色箭头所示) D TEE示DRT消失图1 第4例患者术中影像、DRT的发现与转归

3 讨 论

3.1 DRT的发生率与预测因子 DRT是LAAC术后相对常见的一种并发症，现有临床研究显示，Watchman封堵器植入术后有一定的DRT发生率，DRT的发生主要受以下几个方面因素影响。①就患者自身而言，高龄、既往有短暂性脑缺血(TIA)或脑梗死病史、持续性房颤、血管性疾病、左心耳内径增宽、左心室射血分数降低、左心房容积显著增大、CHA2DS2-VASc评分高、左心耳自发显影现象均是DRT发生的预测因子[2-3,5,7,10-12]。②就手术操作而言，DRT发生与封堵器植入过深、大尺寸的封堵器、封堵器周围残余瘘相关[2,10,13]。③就术后抗栓策略而言，LAAC术后不规范服用抗栓药物是DRT的预测因子[7]，而DAPT、OAC是DRT的保护因素[5]。对于LAAC术后DAPT和OAC何者更优这一问题，近期有学者进行了比较，该研究纳入了PROTECT-AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in patients with atrial fibrillation)、PREVAIL (Watchman LAA Closure Device in patients with atrial fibrillation versus long term Warfarin therapy)、CAP (Continued Access to PROTECT-AF)、CAP2 (Continued Access to PREVAIL)、ASAP (ASA plavix feasibility study with Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology) 和EWOLUTION (Registry on Watchman outcomes in real-life utilization) 六大临床研究中的患者，根据LAAC术后即刻的抗栓策略分为抗凝组和抗血小板组，并按照患者基线情况以2∶1的比例进行配对，结果显示，抗血小板组DRT的发生率显著高于抗凝组(3.1%比1.4%，P=0.014)，但两种策略的血栓和大出血事件发生率的差异无统计学意义[8]。也就是说，对于高出血风险或无法耐受抗凝治疗的患者，LAAC术后直接抗血小板治疗是安全有效的。

本研究中，影像学随访发现DRT的发生率为6.1%，较文献报道高，可能与LAAC术后影像学随访率低、总体随访时间短、患者本身存在多种危险因素叠加有关。除上述因素外，本研究中的5例患者在第1次调整抗栓药物前均未进行左心耳影像学检查，这在很大程度上增加了DRT形成的风险。此外，本研究中5例DRT患者有4例于局麻下进行手术，可能的原因是：在缺乏TEE实时监测的情况下，封堵器可能未到达最佳位置即被释放，造成DRT的发生率高，如存在封堵器周围瘘(<5 mm)、封堵器植入过深等现象。

3.2 DRT的诊断与治疗 在常规随访过程中，DRT多在LAAC术后1年内被发现，以术后前6个月最为常见；大部分DRT是通过TEE确诊，少部分通过CCTA发现，个别病例在TTE检查或在冠状动脉旁路移植术中偶然发现[4-5,7]。本研究中发生DRT的5例患者中，3例发生于LAAC术后6个月内；4例通过TEE检查确诊，1例通过TTE检查确诊。

DRT一经确诊，应在排除抗凝绝对禁忌证的前提下，尽早开始治疗。常用的策略包括皮下注射低分子肝素、静脉注射肝素、OAC、强化抗栓治疗[2,7,14]。其中，强化抗栓治疗指在已使用抗栓药物的基础上增加新型OAC的剂量，达到提高INR的目标，也可联合使用低分子肝素。治疗疗程方面，DRT消失所需的时间为2周～6个月，其中，强化抗栓治疗至DRT消失的中位时间为45 d，低分子肝素为14 d，OAC为90 d[7]。66.7% ～ 95.0%的DRT经治疗可消失[2,4,7]。本研究发生DRT的5例患者中，4例予利伐沙班、1例予华法林治疗，随访中，2例DRT消失、1例缩小、2例未复诊。其中，1例巨大DRT患者经利伐沙班治疗5.5个月后，血栓完全消失。

2019年关于DRT的管理策略中，首先推荐华法林治疗8～12周，维持INR为2～3，对于已经在服用华法林者，建议维持INR为2.5～3.5；同等推荐使用最大耐受剂量的新型OAC 8～12周，优先选择阿哌沙班、利伐沙班，避免使用达比加群；对于巨大血栓，推荐皮下注射低分子肝素 2～4周(对于肾功能不全者可用静脉注射肝素替代)；对于上述治疗失败、反复发生血栓栓塞或巨大血栓者，可考虑行外科手术切除血栓[15]。对于低出血风险的患者，可以在上述药物治疗的基础上加用小剂量阿司匹林。

3.3 DRT的血栓栓塞风险 目前，对于DRT是否会增加血栓栓塞的风险尚存在争议。Fauchier等[5]认为，DRT是脑梗死或TIA独立的危险因子(风险比4.4)。据一项纳入Watchman、ACP和Amulet 3种封堵器的系统性综述报道，DRT患者脑梗死和TIA的发生率为7.3%[7]。此外，一项同时纳入4项临床试验PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、CAP2的meta分析发现，在7 159例患者中，共随访到DRT发生65例，DRT与非DRT患者缺血性卒中或系统性栓塞事件的发生率分别为25.0%、6.8%(P<0.001)，相应的年发生率分别为7.46%、1.78%(P<0.001)；两组间心血管死亡、不明原因的死亡、全因死亡发生率的差异均无统计学意义[3]。然而，EWOLUTION研究2年随访结果共观察到DRT 34例，所有DRT患者均未随访到卒中、TIA、死亡等不良事件发生；对21例随访中发生缺血性脑卒中的患者行左心耳影像学检查，发现1例患者发生DRT，DRT与非DRT患者血栓栓塞事件的年发生率分别为1.7%、2.2%(P=0.805)[4]。此外，德国的一项历时4年的单中心回顾性研究[2]中，共随访到14例DRT，未观察到不良事件发生。造成上述2种不同结论的原因可能是支持DRT增加血栓栓塞风险的数据大多来自大型临床研究，对不良事件的分析更深入，有助于筛选出由DRT所致的血栓栓塞事件。支持DRT不增加血栓栓塞风险的数据大多来自真实世界，样本量小，随访时间短；此外，德国的这项研究并未分析已发生的血栓栓塞事件是否与DRT相关。本研究中5例发生DRT的患者均未发生卒中、TIA、系统性栓塞等不良事件。本研究随访到的6例血栓栓塞事件，1例继发于封堵器周围瘘，1例为大动脉粥样硬化型脑梗死，其余4例均缺乏有效的病因学证据，有存在漏诊DRT所致的血栓栓塞事件的可能。因此，对于“DRT是否会增加血栓栓塞事件”这一问题，尚需更多真实世界的数据来论证。

3.4 结语 DRT是LAAC术后相对常见的一种并发症，其发生是一个复杂的过程，同时受多种因素的影响。随着DRT数据的积累，有望建立一个评分系统，用于评估LAAC术后DRT的发生风险。对于高风险的患者，应在术前充分告知患者和家属术后发生DRT的风险，嘱其术后规范服用抗栓药物；心脏介入科医师应于术中在TEE全程指导下进行LAAC，尽量使封堵器的位置最优化；术后要加强行左心耳影像学随访，在确认封堵器表面完全内皮化后，再调整抗栓策略。病程中，一旦发生血栓栓塞事件，及时进行TEE或CCTA检查以明确诊断，并尽早启动规范化治疗。总而言之，DRT是一种可以预测、可以治疗的并发症。此外，值得注意的是，在真实世界中，LAAC术后定期随访和规范使用抗栓药物的现状不容乐观，这对于DRT的早发现、早诊断、早治疗尤为不利，需要在临床实践中引起医患双方的重视。

(该论文经审稿，已入选“春蕾杯”科研论文评选)