基于数据挖掘分析许华治疗小儿过敏性紫癜性肾炎的用药规律❋

陈国铭，綦向军，陈腾宇，刘 华，梁妙珍，田燕华，张琳琳，冯惜怡，张 洁，吴 淼，许 华△

(1. 广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405； 2. 广州中医药大学第一附属医院，广州 510405；3. 广州中医药大学第二临床医学院，广州 510405)

许华教授师从全国名老中医黎炳南教授，为岭南黎氏儿科流派学术代表传承人，从事儿科临床、教学、科研近30年，善于治疗儿科血液病与免疫系统疾病，对治疗小儿过敏性紫癜性肾炎(HSPN)有着自己独特的见解。目前，虽有中医学者对许华教授治疗过敏性紫癜(HSP)的中医病因病机、辨证论治的经验进行论述[1-2]，但并不针对HSPN，故本文拟运用数据挖掘方法对其治疗HSPN的用药规律进行深入探究。

1 资料与方法

1.1 病案来源

选取自2014年至2017年就诊于广州中医药大学第一附属医院许华教授门诊的患儿，年龄最大15岁，最小8岁，平均年龄(10.8±2.3)岁，其中男71例，女43例。

1.1.1 纳入标准 参照《紫癜性肾炎诊治循证指南(2016)》[3]，被临床确诊为HSPN的患儿；病案资料完整可靠，能坚持使用中药汤剂治疗并取得疗效的患儿。

1.1.2 排除标准 过敏性紫癜性肾炎合并其他肾炎疾病的患儿；患有HSPN但同时患有其他疾病且处方针对其他疾病者；病案主要信息如方剂剂量、病史等信息缺失者。

1.2 分析软件

“中医传承辅助平台”(V2.5)软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.3 病案处方资料的统一与规范

病案中存在对症状描述程度不同和同一中药表述不一的情况，现做如下处理：统一症状描述，如将咽充血、咽红统一为咽(+)；依据2015年版《中华人民共和国药典》[4]规范药名，如“金刚藤”规范为“菝葜”。

1.4 数据分析

将病历和处方录入中医传承辅助平台，并由双人负责核对以确保数据的准确性，基于改进互信息法和复杂熵聚类法通过软件里的“数据分析”功能对症状及组方进行规律分析，主要内容包括症状中药频率统计、组方规律分析和新方分析[5]。

2 结果

2.1 用药频次统计

表1示，对许华治疗HSPN的183条处方中包含的95味中药进行“频次统计”，并将中药使用频次按照降序排列。

表1 处方中使用频次20以上的中药

2.2 基于关联规则的组方规律分析

表2、3图1、2示，应用关联规则进行数据分析，使用软件“数据分析”板块中的“组方规律”功能进行数据预读后，设置支持度个数为90、置信度为0.90，得到常用中药组合。对所得中药进行规则分析，选取置信度≥0.95的中药组合。为更好地发现处方中隐藏的规律，将支持度个数分别设置为60和90，置信度为0.90，进行组方规律网络展示。

表2 常用中药组合比较(支持度个数≥90，置信度0.90)

表3 中药关联规则分析(支持度个数≥90，置信度0.95)

图1 组方规律网络展示图(支出度个数≥60，置信度0.90)

图2 组方规律网络展示图(支持度个数≥90，置信度0.90)

2.3 基于改进互信息法和复杂系统熵聚类法进行中药间关联度分析

表4示，依据处方的数量，结合经验判断和不同参数提取数的预读，设置相关度为12、惩罚度为3进行聚类分析，将关联系数大于0.04者列出。

2.4 基于复杂系统熵聚类潜在新方组合分析

表5示，根据惩罚度与相关度相互约束的原理，设置相关度为8、惩罚度为2，演化出潜在新方6个。

2.5 症状频次统计

表6示，对病例进行统计，利用中医传承辅助平台医案分析板块的症状排序功能，对症状频次≥10的症状进行频次降序排列。

3 讨论

HSP是一种血管炎综合征，HSPN是继发于HSP的肾脏损害，HSP病程中出现血尿和(或)蛋白尿即可诊断为HSPN[6]。中医认为本病属于“肌衄”“紫斑”“葡萄疫”“尿血”“水肿”等范畴。HSP患儿中大约有20%～88%会发展为HSPN，约1%～3%的HSPN患儿会发生慢性肾功能衰竭，严重影响患儿的健康[7]。目前西医对于HSPN的发病机制认识尚不明确，通常认为其发病与免疫功能有关[8]，治疗方法主要包括激素治疗、免疫抑制剂治疗、血浆置换等，以控制症状为主无法根治[9]。中医治疗本病经验丰富，不少学者认为HSPN的主要病因为“风湿热毒瘀虚”，临床常将其分为风热外感、热毒内蕴、湿热瘀阻、阴虚火旺、气阴两虚，脾肾阳虚等证型进行辨证论治，疗效显著[10]。中医药治疗HSPN具有明显的优势和特色，故挖掘中医名家治疗HSPN的用药规律具有重要的临床指导意义。

表4 中药关联系数表

表5 基于复杂系统熵聚类的不同证型的新方列表

许华认为HSP的发病必与风、热、湿、瘀四邪有关，瘀血贯穿于疾病的整个发展阶段，治疗以祛风散邪、凉血祛瘀为主，兼调补脾胃，调理气机[11]。症状频次统计显示，最多的症状为尿检异常，与HSPN初发症状一致。小儿为稚阴稚阳之体，如果外感热邪郁而化热，热毒灼伤经络迫血妄行则会出现出血症状，若下注膀胱则会出现尿血；如外感湿邪，因湿性黏腻困扰脾胃，脾为湿困，湿邪下注则见小便浑浊，甚至出现肉眼可见的泡沫，故在治疗HSPN时应着重于清热利尿祛湿并调补脾胃。

通过中药频次分析得到高频中药31味，根据功效可分为以下几类。祛风：菝葜、防风、蝉蜕、防己；清热凉血：赤芍、牡丹皮、生地黄、紫草、茜草、水牛角；理气：紫苏叶、白豆蔻、陈皮、枳壳、桔梗、苦杏仁；清热利湿：玉米须、白茅根、小蓟、泽泻；补气健脾：白术、黄芪；利水渗湿：茯苓、猪苓。祛风药以菝葜运用最为广泛，祛风同时兼能活血化瘀，利湿祛浊，因其性平，遇寒表现为温热之性，遇热则表现出寒凉之性[12]，具有“双向适用，条件显药性”等特点[13]，用于治疗小便淋浊，与儿童易寒易热的体质特点相符。赤芍是治“瘀”的核心中药，具有清热凉血散瘀的功效。现代药理学研究表明，其具有抗炎、抗过敏的作用[14]；紫苏叶作为频数最高的理气药，为紫苏属植物之一，近年来国内外研究者从该属植物中提取到萜类、黄酮类、苯丙素类、甾体等活性成分，具有抗过敏、抗炎、抑菌等功效[15]；白豆蔻、陈皮在理气同时均可健脾祛湿；高频补气药为白术、黄芪，二者始载于《神农本草经》均被列为上品，常相须为用，是一组经典的补气健脾药对[16]。

关联规则分析结果显示，频度≥90的中药组合共有40项，其中药对21项，3味及4味中药组合19项。赤芍-玉米须、赤芍-白茅根、玉米须-白茅根、赤芍-防风、生地黄-牡丹皮、生地黄-赤芍、牡丹皮-赤芍等为常用的药对组合。生地黄和牡丹皮组合具有清热养阴的作用[17]，在支持度≥90的3味与4味中药组合中7项包含该药对；白茅根和玉米须组合具有清热利尿的功效，在HSPN中尤为重要。此外，40项高频中药组合中共有24项包含赤芍，取其活血化瘀之功，体现了许华“瘀血”贯穿疾病整个发展阶段的思想[11]。从支持度≥90的组方规律网络图可以发现，核心中药为赤芍、生地黄、牡丹皮等，为犀角地黄汤的主要组分。国医大师周仲瑛认为，HSPN发病之初以标实为主，外感六淫化火，火毒内侵，灼营伤阴，血稠不畅，或脉络受损，血溢脉外，留滞成瘀，瘀热互结，故治以凉血化瘀，并推荐将犀角地黄汤作为凉血散瘀基本方[18]。而在支持度≥60的网络中除展示犀角地黄的核心组成之外，尚包含1味山茱萸，可以填精益肾。此外，网络图中的白茅根具有利水渗湿的功效，兼可清热凉血止血，可用于衄血、尿血等症状。金亮等运用复杂网络分析方法对中医及中西医结合治疗HSPN的电子文献进行数据分析，总结出5种常见证型及其对应的核心处方，其中白茅根可运用于气阴两虚、热毒血瘀、阴虚内热、风热伤络4种证型[19]。中药组合频次排名在20至30之间的中药组合中加入了茜草、紫草，两者都具有凉血止血的功效，茜草活血化瘀，紫草清热凉血同时助茜草增其活血化瘀之功，正如叶天士所言：“入血犹恐耗血动血，直须凉血散血。”丁樱等治疗腹型紫癜因Hp感染引起者，常以黄连、紫草为基本药对，取得了较好的疗效[20]。由此可以分析出，许华治疗小儿HSPN以犀角地黄汤为基本方加减，佐以利水渗湿之白茅根，辅以清热解毒凉血之紫草，活血化瘀之茜草。

基于复杂系统熵聚类对不同证型的HSPN进行新方分析，新方1为清热利尿、活血化瘀药的基本组合加燥湿之半夏，可以用于HSPN属湿邪偏重之湿热证。新方3为祛风之蝉蜕合紫苏叶，与健脾燥湿之白术、渗湿之陈皮、茯苓配伍，适用于外感风邪、脾虚湿困证。新方4在新方3的基础上去除渗湿的茯苓、陈皮，加入活血、凉血、化瘀的紫草与牡丹皮，适用于血热有瘀夹湿的证型。新方5与新方6均与防己黄芪汤相似；新方5中加入白术补脾益气，猪苓、桂枝取五苓散之意，意在温阳化水；新方6中配伍黄芪补气固表，猪苓利水渗湿，两方均适用于风邪与湿邪偏重的风湿证，故新方分析体现出本病湿邪为患的特点，可为临床用药提供新的思路。

综上，中医辅助传承平台的结果证实了许华对于HSPN的病因病机的认识，挖掘并分析了许华治疗HSPN的潜在用药规律，可为临床治疗HSPN提供参考。