针刺治疗复发性口腔溃疡疗效的Meta分析❋

杨雪捷，熊 坚，邹思婷，于海波，王丹辉，农清栋△

(1. 广西中医药大学，南宁 530001； 2. 广州中医药大学深圳临床医学院，深圳 518000)

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulceration,ROU)又称复发性阿弗他溃疡、复发性阿弗他口炎或复发性口疮，是口腔科常见疾病之一，具有显著的复发性、周期性和自限性等特征。本病好发于口腔的唇、颊、齿龈、舌头等部位黏膜，反复出现单个或多个椭圆形或圆形浅表溃疡，表面覆盖黄色假膜，溃疡中央凹陷、周围黏膜充血红肿，溃疡局部伴有强烈的烧灼疼痛，严重影响患者的生活质量和生活水平。一般人群患病率为5%～25%，在患病率全球最高的美国达60%，有地区、种族、年龄和性别的差别，根据不同的种族和社会经济阶层其发病率波动于5%～50%不等[1-2]。在迁延发作间期和防治复发方面，西药治疗效果不理想，且长期全身及局部应用糖皮质激素、免疫调节剂等存在不良反应[3]。有研究表明，针灸疗法治疗ROU具有见效快、复发率低、副作用少等的特点，在治疗ROU方面具有一定潜能和优势，为西药治疗所不能及[4]。目前有许多针刺治疗ROU的研究报道，但尚无研究者从循证医学角度客观分析针刺治疗ROU的疗效。因此，本研究对公开发表的针刺治疗ROU随机对照试验(RTC)文献进行Meta分析，以期为针刺治疗ROU疗效提供充分的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

公开发表的针刺治疗ROU随机对照研究(RTC)文献；纳入研究对象明确诊断为ROU；文献中针刺组的干预措施为单纯针刺或针刺联合其他疗法，对照组为安慰剂或口服西药、中药等非针刺疗法；结局指标主要为临床有效率，次要指标为溃疡的复发率、VAS评分和溃疡面积。

1.2 文献排除标准

未明确诊断为ROU的研究；动物实验相关论文、个案报道、理论探讨和临床经验等；重复发表的文献；文献不完整或数据存在明显错误；未设对照组的研究。

1.3 文献检索

全面检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、PubMed和the Cochrane Library，采取主题词与自由词结合检索方法，查找正式发表的有关针刺治疗复发性口腔溃疡的RTC文献。中文检索词：“针刺”OR“针灸”AND“复发性口腔溃疡”OR“复发性阿弗他溃疡”OR“复发性阿弗他口炎“OR“复发性口疮”；英文检索词:“Acupuncture”AND“recurrent oral ulcer”OR“recurrent aphthous ulcer”OR“recurrent aphthous stomatitis”。检索时间为建库至2018年10月23日。

1.4 文献质量评价

纳入研究的文献采用Jadad量表[5]进行评价(1～5分)。其中1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。评价内容具体包括随机序列产生：正确描述随机方法为2分，提及“随机”“随机分组”等为1分；盲法：正确描述双盲方法为2分，提及“双盲”方法为1分；撤出与退出：描述各组退出或失访病例的原因及例数为1分。

1.5 统计学方法

采用 Review Manager 5.3分析软件，计数资料应用比值比(Odds ratio,OR)及其95%可信区间作为疗效分析统计量，连续性变量应用比值比(Mean difference,MD)及其95%可信区间作为疗效分析统计量，P<0.05 为统计学差异检验标准。文献异质性差异性水平设定为P=0.1，以P<0.1 为存在异质性；同时采用I2对异质性进行定量分析，显著性指标设定为50%，以I2>50% 为异质性较大，采用随机效应模型进行分析；反之采用固定效应模型分析；运用漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索

根据检索策略共检索出270篇相关文献，根据纳入和排除标准对文献进行筛选，剔除重复文献后得到94篇文献，阅读文题及摘要后剔除文献综述12篇，个案、验案及理论探讨4篇，不相关文献3篇，非ROU 4篇，非针刺10篇。阅读全文后剔除非随机对照研究31篇，重复发表文献2篇，不符合指标条件1篇，随机对照不符合纳入标准4篇，最终纳入23篇[6-28]符合标准文献。

2.2 纳入概况

表1示，纳入研究发表于1996年至今共2462例患者，患者年龄在12～75岁，各研究男女性别分布不均一，针刺治疗组1285例，对照组1177例，1项研究提及不良反应。

2.3 纳入研究质量评价

表2示，纳入研究文献质量评价分析，总体文献质量不高，高质量研究1份[19]，中等质量研究5份[13,15,17-18,22]，低质量研究17份[6-12,14,16,20-21,23-28]。采取随机数字表法5篇[15,17-19,22]，采用就诊顺序随机5篇[8,10,13,16,20]，仅提及随机13篇[6-7,9,11-12,14,21,23-28]；23份[6-28]研究均未提及盲法，2篇[13,19]文献提及描述撤出与退出。

2.4 总有效率分析

图1示，23个研究均[6-28]报道了总有效率，异质性检验情况(χ2=25.82,P=0.26,I2=15%)，各研究间同质性良好，故采用固定效应模型进行分析，其合并效应量(OR=5.64,95%CI=[4.30,7.40])，差异有统计学意义(Z=12.52,P<0.00001)，表明针刺治疗ROU组总有效率优于对照组。

2.5 单纯针刺对比西药治疗复发性口腔溃疡总有效率分析

图2示，共6个研究[12-13,17-18,25-26]对单纯针刺对比西药治疗ROU总有效率进行了报道，各研究间具有同质性(χ2=1.85,P=0.87,I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示[OR=7.73,95%CI(4.32,13.84),Z=6.89,P<0.00001]，单纯针刺治疗ROU组总有效率高于西药组。

2.6 针刺治疗复发性口腔溃疡复发率

图3、4示，有3个研究[7-8,22]报道了针刺治疗ROU半年复发率共381例患者。异质性检验(P=0.17,I2=43%),采用固定效应模型合并效应量[OR=0.26,95%CI(0.15,0.45),Z=4.70,P<0.00001]。结果表明，针刺治疗ROU组降低半年复发率情况优于对照组；同时4个研究[7,16,19,22]对针刺治疗ROU组1年复发率进行了报道共566例患者，异质性检验结果(P=0.008,I2=82%)，选用随机效应模型分析[OR=0.19,95%CI(0.07,0.53),Z=3.18,P<0.00001]。结果表明，针刺治疗ROU组降低1年复发率情况优于对照组。

表1 纳入研究基本情况比较

作者干预措施对照组用药例数/例试验组对照组性别(男/女)年龄(岁)疗程(d)结局指标与疗效标准随访时间(月)不良反应李爱珍1996[26]针刺左旋咪唑、肌肉注射转移因子11080105/8518～6510总有效率,仅提及12未提及陈 捷等[27]2016针刺+半夏泻心汤加减维生素C、维生素B、维生素E、左旋咪唑303014/4625～7110总有效率,仅提及18未提及黄 俊等[6]2008针刺+耳针+中药维生素B2+西地碘含片+肌注转移因子383032/3621～607总有效率,仅提及12未提及

表2 纳入文献质量评分比较

图1 针刺治疗复发性口腔溃疡总有效率Meta分析森林图

图2 单纯针刺对比西药治疗复发性口腔溃疡总有效率Meta分析森林图

图3 针刺治疗复发性口腔溃疡半年复发率Meta分析森林图

图4 针刺治疗复发性口腔溃疡1年复发率Meta分析森林图

2.7 针刺治疗复发性口腔溃疡VAS评分分析

图5示，有3个研究[7,17,19]报道了针刺治疗ROU的VAS评分情况，异质性检验(P<0.0001，I2=90%)，表明各研究间存在较大的异质性。采用随机效应模型分析[MD=-2.00,95%CI(-2.94,-1.05)，Z=4.15，P<0.0001]，针刺组与对照组比较，森林图表明针刺治疗ROU VAS评分情况优于对照组。

图5 针刺治疗复发性口腔溃疡VAS评分情况Meta分析森林图

2.8 针刺治疗复发性口腔溃疡面积分析

图6示，有2[7,17]个研究对溃疡面积指标进行了描述，结果表明研究间具有异质性(P=0.07，I2=69%)，应用随机效应模型分析[MD=-2.38,95%CI(-4.42,-0.35),Z=2.29,P=0.02]，表明针刺治疗ROU在溃疡面积指标方面优于对照组。

图6 针刺治疗复发性口腔溃疡面积情况Meta分析森林图

2.9 不良反应

有1个研究[13]报告了不良反应情况，其余研究未见报告，表明针刺治疗ROU不良反应较少，安全性较高。

2.10 文献发表偏倚

图7示，以总有效率指标在RevMan5.3中导出漏斗图，大部分研究的文献集中于漏斗上半狭窄区域，所有散点左右大致对称，仅有一个散点位于95%CI区域外，提示发表偏倚较小。

图7 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

复发性口腔溃疡属于中医学“口疮”“口疡”“口糜”等范畴。《素问·气交变大论篇》云：“岁金不及，炎火乃行，长气专胜，庶物以茂……民病口疮，甚则心痛”。《素问·至真要大论篇》提出：“火气内发，上为口糜”。认为本病发生以“火”邪致病为主，与时令气候相关。《圣济总录》认为主要病机为“脾胃积热，心火上炎”。目前，现代医学对ROU的发病机制尚未完全明确。有研究表明，ROU患者存在细胞免疫功能下降和T淋巴细胞(简称T细胞)亚群失衡[29-30]。同时，Th1细胞释放过多肿瘤坏死因子(TNF-α)，刺激IL-2、IL-6等炎症细胞因子功能和数量改变，加重炎症反应，参与促进溃疡形成。Marchini等[31]发现，ROU患者口腔内链球菌属和韦荣氏菌属的含量低于正常水平，表明口腔菌群失调与ROU的发生有关。近年发现，在ROU患者局部溃疡面基底细胞，固有层淋巴细胞和血管内检测出水痘带状疱疹病毒(VZV)、人类巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)相关DNA分子，提示口腔病毒群失调与复发性口腔溃疡存在一定联系[32-37]。针刺治疗ROU具有一定优势，大量临床研究和动物实验表明，针刺对机体免疫机能具有双向良性调节作用，即针刺能使亢进或低下的免疫功能恢复到正常水平。多数研究认为，针刺可能通过调控神经-内分泌-免疫系统来实现对免疫功能的调节作用[38]。

基于当前发表证据的Meta分析结果表明，针刺为主治疗ROU总有效率、复发率、VAS评分和溃疡面积均优于非针刺对照组，单纯针刺与西药组比较总有效率更高，表明以针刺为主治疗ROU的疗效及安全性均较好，且针刺联合其他疗法综合干预措施在降低复发率、改善疼痛和促进溃疡愈合方面具有一定优势。虽然本研究对针刺治疗ROU进行了循证分析，提供了一定的参考价值，但尚存在如下不足。如纳入Meta分析的临床研究数量较少，各临床研究样本数量较小；纳入文献质量偏低且均为中文文献，在实验设计上存在随机方法描述不完善、未提及盲法、隐藏、不良反应方面报道欠缺等问题；针刺操作存在一定主观性，如针刺手法、辨证取穴等。综上所述，为进一步验证针刺治疗ROU的有效性及安全性，需要更多高质量、多中心、大样本随机对照研究。