丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素预防骨科相关疾病下肢深静脉血栓的Meta分析

张朝鸣　林天烨　杨鹏　徐景利　熊冰朗　邹启昭　 赖启忠　张庆文

[摘要]目的 系統评价丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素预防骨科相关疾病下肢深静脉血的栓效果及安全性。方法 计算机检索中国生物医学文摘数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等数据库内有关丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素（联合组）对比单纯使用低分子肝素（对照组）预防骨科相关疾病下肢深静脉血栓临床随机对照试验，检索时间为建库至2019年11月。按照既定的纳入、排除标准检出文献，严格评价纳入研究的方法学质量并提取数据，并采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 纳入11篇研究共955例患者，Meta分析结果显示，联合组治疗后的深静脉血栓发生率、D-二聚体、血浆活化部分凝血活酶时间均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 骨科相关疾病应用丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝状态，预防深静脉血栓的发生，且安全性较高，不会增加不良反应，值得临床推广。

[关键词]丹参川芎嗪;低分子肝素;深静脉血栓;骨折;关节置换;Meta分析

[中图分类号] R683.42          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0004-05

Meta-analysis of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases

ZHANG Chao-ming1   LIN Tian-ye2   YANG Peng2   XU Jing-li2   XIONG Bing-lang2   ZOU Qi-zhao2   LAI Qi-zhong2   ZHANG Qing-wen3

1. Department of Orthopaedics， Foshan Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Foshan   528000， China; 2. The First Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou   510000， China; 3. Department of Joint Orthopedics， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou   510000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases. Methods The randomized controlled clinical trials were retrieved related to Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin （combination group） versus Low Molecular Weight Heparin （control group） used to prevent orthopedic related diseases in the prevention of lower limb deep vein thrombosis by computer in China Biology Medicine （CBM）， China National Knowledge Internet （CNKI）， VIP database （VIP）， Wanfang database， PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science and other databases. The time was from the establishment of the database to November 2019. Documents were selected according to the inclusion and exclusion criteria， the methodological quality of the included studies was strictly evaluated and data were extracted， and Meta analysis was performed using RevMan 5.3. Results A total of 955 patients were enrolled in 11 studies. Meta analysis results showed that the incidence of deep vein thrombosis， D-dimer， and plasma activated partial thrombin time after treatment in the combination group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The application of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin can effectively improve the blood hypercoagulability and prevent the incidence of deep vein thrombosis， and it is safe and does not increase the adverse reactions， which is worth clinical promotion.

[Key words] Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection; Low Molecular Weight Heparin; Deep venous thrombosis; Fracture; Joint replacement; Meta-analysis

下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是指下肢深静脉血管管腔内凝结，血管管腔阻塞，导致下肢深静脉管腔内血液回流受阻。前期研究[1]发现在缺乏静脉血栓預防的情况下，术后下肢DVT的发生率可以达到40%～60%。有研究发现[2]，29.4%股骨颈骨折的患者在行关节置换之前就已经出现下肢静脉血栓。亦有研究发现[3]，跟骨骨折术前DVT的发生率比研究公布的发生率高2倍，因此围术期尽早使用药物抗凝至关重要。目前对围术期选用何种抗凝药还存在争议，Tang等[4]研究发现，髋部骨折围术期单纯选用皮下注射低分子肝素抗凝下肢静脉血栓的发生率较高（14.74%）。丹参川芎嗪是通过提取丹参、川芎的有效成分，近年来，国内发表了部分关于丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素对比单纯使用低分子肝素预防骨科相关疾病DVT临床随机对照试验。但单篇研究样本量小，存在偏倚;目前的研究暂时还缺乏样本量大、多中心的临床随机对照试验。因而本研究对国内外发表的丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素对比单纯使用低分子肝素预防骨科相关疾病下肢DVT的研究进行Meta分析，旨在为临床选用防治下肢DVT药物方面提供参考。

1资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型  丹参川芎嗪联合低分子肝素对比单纯使用低分子肝素预防骨科相关疾病下肢DVT的临床随机对照试验，主要纳入单和双盲、对研究地域不设限制，国内、国外发表的研究。

1.1.2研究对象  各类骨折手术或保守治疗患者;行关节置换的患者等。

1.1.3干预措施  联合组：静滴丹参川芎嗪注射液联合皮下注射低分子肝素;对照组：皮下注射低分子肝素。

1.1.4结局指标  DVT、D-二聚体、血浆活化部分凝血活酶时间（activated partial thrombin time，APTT）、不良反应。

1.2排除标准

①二次发表的文献;②非临床随机对照研究，如假随机研究、回顾性研究等;③统计方法有误;④无对照组的研究。

1.3文献检索策略

计算机检索国内数据库，如：中国生物医学文摘数据库（China Biology Medicine，CBM）、中国期刊全文数据库（China National Knowledge Internet，CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库;外文数据库，如：PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science以及手工搜索部分杂志，检索时间为建库到2019年11月。

中文检索词：丹参川芎嗪OR川芎嗪、低分子肝素、骨折、关节置换、DVT;英文检索词：salvia miltiorrhiza ligustrazine OR ligustrazine，low molecular heparin，fracture OR joint replacement，deep venous thrombosis。

1.4文献资料提取与质量评价

1.4.1资料提取  文献下载后，由两名研究员根据纳入和排除标准对文献进行筛选，此项工作由研究员单独完成。对于与本研究不相关的文献进行进一步互相审核，当某些文献存在争议时，可由第三研究员进一步讨论决定。制定表格对文献进行资料提取，内容包括：①第一作者、文献发表年限、各研究分组中的例数;②研究方法学质量信息;③干预和对照措施的方法;④结局指标：DVT、APTT、血浆D-二聚体、不良反应。

1.4.2质量评价  文献质量评价，采用Jadad量表法[5]对符合纳入和排除标准的文献进行方法学的质量评价。

1.5统计学方法

使用RevMan 5.3统计学软件，对于二分类变量指标，采用比值比（OR）或相对风险度（RR）;对于连续性变量指标，主要采取加权均数差（WMD）或标准均数差（SMD），列出95%可信区间（CI）。各试验结果的异质性选取卡方进行检验，如果异质性检验显示（P>0.05，I2<50%），则选择用固定效应模型进行Meta分析;如果显示（P≤0.05，I2≥50%），则通过随机效应模型来合并分析。进行“漏斗图”分析，判断研究是否发表性偏倚。敏感性分析采用逐一移除试验研究，再次评价丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素对预防DVT有效性。

2结果

2.1文献检索结果

通过初步检索，共筛查与研究相关文献150篇，主要为国内数据库，其中CBM检索出28篇，CNKI检索出33篇，VIP检索出35篇，万方检索出54篇;外文数据库PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science均未检出。然后仔细通读全文最终纳入临床随机对照试验文献11篇[6-16]。

2.2纳入文献的特征及质量评价

纳入的11篇[6-16]临床随机对照试验的文献，共955例患者，其中联合组479例，对照组476例。所有文献都报道了DVT的发生情况，7篇[6，10，12-16]报道了血浆D-二聚体，3篇[10，12，15]报道了APTT，3篇[7-8，13]报道了药物不良反应。7篇[6-7，10，13-16]文献有说明随机方法，纳入文献基本特征见表1。

2.3 Meta分析

2.3.1 DVT发生情况的Meta分析  在纳入的研究中，11篇文献[6-16]均报道了DVT的发生情况，共纳入955例患者，异质性检验显示P=0.96，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合组的DVT发生率低于对照组，差异有统计学意义[MD=0.25，95%CI（0.15，0.41），P<0.000 01]（图1）。

图1   两组DVT发生情况的Meta分析

2.3.2 D-二聚体的Meta分析  7项研究[6，10，12-16]报道了治疗前后D-二聚体，共499例患者，治疗前两组D-二聚体，异质性检验显示P=0.62，I2=0%，两组治疗前的D-二聚体比较，差异无统计学意义[SMD= -0.13，95%CI（-0.64，0.37），P=0.61]（图2）。治疗后D-二聚体，各研究间存在统计学异质性（P<0.000 01，I2=97%），选用随机效应模型，结果显示，联合组治疗后的D-二聚体优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-54.05，95%CI（-92.13，-15.97），P=0.005]（图3）。

2.3.3 APTT的Meta分析  3项研究[10，12，15]报道了治疗前后APTT，共226例患者，治疗前APTT各研究间不存在统计学异质性（P=0.77，I2=0%），结果显示，两组治疗前的APTT比较，差异无统计学意义[SMD=-0.16，95%CI（-0.85，0.52），P=0.64]。治疗后APTT，异质性检验显示P=0.57，I2=0%，分析采用固定效应模型，结果显示，联合组治疗后的APTT优于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.16，95%CI（0.32，2.01），P=0.007]，且联合组优于对照组（图4）。

2.3.4不良反应的Meta分析  3项研究[7-8，13]报道了治疗后不良反应，包括皮下血肿、术口出血、皮疹等，共351例患者，经过异质性检验发现P=0.66，I2=0%，结果显示，两组的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义[MD=1.22，95%CI（0.34，4.32），P=0.76]（图5）。

2.4敏感性与漏斗图分析

对纳入的所有研究中，选择轮流去除当中一项研究后，再进行统计，对所有研究进行敏感性分析，结果显示，无明显差异，提示本研究结果相对稳定。对两组DVT的发生情况进行“漏斗图”分析，结果显示，对称程度相对较低，提示纳入的研究可能存在一定的发表偏倚（图6）。

3讨论

下肢DVT形成是骨科相关疾病术后的常见并发症，文献表明目前较常使用低分子肝素來预防DVT的发生，虽然低分子肝素在抗凝和预防下肢静脉血栓中可以取得一定的效果，然而也存在一定的不良反应[17]。丹参素作为中药丹参的有效成分，不仅可以保护血管细胞，同时还可以抗脂质过氧化及消除氧自由基的作用[18]。研究表明，川芎嗪具有抑制TXA2合成的作用，通过多种机制来抑制血小板的活性[14]。因此，丹参川芎嗪可改善微循环加快血流速度、抑制血小板磷酸二酯酶活性诱导的血小板聚集从而抑制血小板的形成。

肝素通过降解或者分离可以进一步生成低分子肝素，对抗凝血酶Ⅲ、凝血因子和凝血酶的抑制作用进一步增强，进一步达到防治血栓的作用。有研究[19]报道低分子肝素治疗下肢DVT效果确切，且出血等并发症少。有研究[20]通过低分子肝素联合血塞通观察老年髋部骨折术后的作用，共纳入83例老年髋部骨折患者，结果表明，低分子肝素联合血塞通可改善老年术后患者血液流变学及凝血指标，可以明显提高患者术后血液一氧化氮合酶，且可以降低血浆D-二聚体水平，减少术后DVT的发生，提示低分子肝素预防下肢DVT的效果确切。

本Meta分析结果显示，丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素组治疗后在DVT的发生率、D-二聚体、APTT方面与单纯使用低分子肝素组比较，均优于单纯使用低分子肝素组，差异有统计学意义（P<0.05），提示联合治疗后凝血功能指标改善幅度更大，且DVT等并发症的发生率低于对照组。两组的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示丹参川芎嗪注射液的使用不会增加不良反应。

综上所述，骨科相关疾病应用丹参川芎嗪注射液联合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝状态，预防DVT等并发症的发生，且安全性较高，不会增加不良反应，值得临床推广。但本研究存在以下不足：纳入的文献质量偏低、纳入研究数量有限。

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（收稿日期：2020-02-12  本文编辑：任秀兰）

[基金项目]广东省省级科技计划项目（2013A032500009）;广东省广州市科技计划项目（201510010228）;广东省自然科学基金项目（2015A030313353）;全国名老中医药专家传承工作室钟广玲名医工作室（国中医药人教函《2018》134号）

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