过敏性鼻炎治疗药物的现状与展望

程攀峰　张善华　邱晓华　侯嵘　朱崇梅　程汝滨

[摘要]过敏性鼻炎（AR）是由IgE介导的呼吸系统慢性疾病，也是常见的全球性呼吸系统多发疾病。具有发病率高、复发率高和难以根治的特点，对患者生活质量造成严重影响，因此寻找有效的抗AR药物成为医学研究热点。随着对AR发病机制的不断深入研究，以抗组胺药物和激素药物为代表的西药治疗、以抗IgE单克隆抗体为代表的靶向药物、以淋巴管内免疫治疗和表皮免疫治疗为代表的免疫疗法不断涌现，极大缓解改善了AR患者的症状。此外，中医药作为代替和补充方法，在AR治疗中也显示了良好的应用前景。本文综述了AR的药物治疗现状，梳理了现有治疗药物的不足，对未来治疗有可能突破的方向进行了展望，以期为后续的药物开发提供新的思路和借鉴。

[关键词]过敏性鼻炎;药物治疗;中医药疗法;综述

[中图分类号] R765.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0021-04

Current status and prospect of pharmacotherapy for allergic rhinitis

CHENG Pan-feng1   ZHANG Shan-hua2   QIU Xiao-hua1   HOU Rong1   ZHU Chong-mei1   CHENG Ru-bin1▲

1. College of Pharmaceutical Science， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310053， China; 2. Institute of Chinese Herbal Medicine of Suichang County in Lishui City， Zhejiang Province， Suichang   323300， China

[Abstract] Allergic rhinitis （AR） is a chronic respiratory disease mediated by IgE， and it is also a common global respiratory multiple disease. It has the characteristics of high incidence， high recurrence rate and difficult to cure， which has a serious impact on the quality of life of patients， so the search for effective anti-AR drugs has become the focus of medical research. With the in-depth study of the pathogenesis of AR， Western medicine therapy represented by antihistamines and hormone drugs， targeted drugs represented by anti-IgE monoclonal antibody， and immunotherapy represented by lymphatic immunotherapy and epidermal immunotherapy continue to emerge， and some drugs have achieved gratifying results. In addition， traditional Chinese medicine， as a substitute and supplement， has shown a good application prospect in the treatment of AR. This paper summarizes the current situation of drug treatment of AR， combs the shortcomings of existing therapeutic drugs， and looks forward to the possible breakthrough direction of treatment in the future， in order to provide new ideas and reference for follow-up drug development.

[Key words] Allergic rhinitis; Pharmacotherapy; Traditional Chinese medicine therapy; Review

過敏性鼻炎（AR）是全世界最常见的变态反应性疾病[1]。随着社会工业化的发展及生活方式的转变，空气污染、粉尘不断增多，AR的发病率呈升高趋势[2]。AR的有效治疗方法包括过敏原免疫治疗，H1抗组胺药，糖皮质激素等[3]。但由于与AR药物相关的不良反应产生，AR患者需要寻找新的药物来进行治疗。近年来涌现的靶向药物、免疫疗法和传统的中医药取得了令人欣喜的效果，治疗模式也从单一治疗手段发展到综合性多学科治疗。本文就国内外AR治疗药物和相关的基础与临床研究进行了综述，总结了新出现的AR治疗药物，对AR药物的后续开发进行了展望，为后期AR治疗方案的制定优化奠定基础。

1抗组胺类药物

组胺是一种炎性介质，在AR的发病过程中发挥了重要功能，其可以刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，导致鼻痒、喷嚏等症状[4]。因此，抗组胺药是治疗AR的关键药物。抗组胺药在临床上的使用目前停留在第二代H1抗组胺药上，并以联合治疗为主。

第二代抗组胺H1受体药物对H1受体有更好的特异选择性，是AR治疗的一线药物。但在仅仅使用了抗组胺药的患者中，患者通常要加用另一种药物。因此，抗组胺H1受体药与其他药物的联合治疗在AR治疗中发挥着重要作用。李丽莎等[5]研究表明，鼻喷糖皮质激素和口服抗组胺药的联合疗法优于口服抗组胺药，表明该联合治疗有明显疗效。Seresirikachorn等[6]发现，抗组胺药与白三烯受体拮抗剂联合使用，在改善鼻部症状上提供了额外的有益效果，提示联合用药在治疗AR上有明显优势。

综上所述，抗组胺药的联合治疗比单独治疗效果更佳。因此，寻找更多的H1抗组胺药与其他药物的联合疗法是AR抗组胺类药物研究的重要方向。

2激素类药物

鼻用糖皮质激素喷雾剂也是治疗AR的常用药物，但由于其存在吸收性不好、水溶性差等问题，过鼻腔黏液时鼻纤毛能将药物从鼻腔中快速消除，导致作用延迟，因此需要开发一种能够避免被快速清除并获得较长鼻腔停留时间的制剂。一项研究将应用增粘策略，把液体喷雾剂变成凝胶，延长药物与鼻黏膜的接触时间，增加药物释放，研究将比较莫米松鼻用凝胶和莫米松鼻喷剂治疗成人AR的效果，目前试验仍在进行中[7]。此外，由于布地奈德可溶性差，限制了难溶性药物的吸收，Pozzoli等[8]开发了一种布地奈德无定形固体分散体，以便改善通过鼻道的溶解和吸收，为开发用于鼻腔给药的难溶性药物制剂提供了机会。

糖皮质激素与抗组胺药联合使用效果显著，因此糖皮质激素的联合治疗有较好的前景。刘英等[9]将AR患者随机分为布地奈德组、布地奈德联合抗H1组胺药组和布地奈德联合白三烯拮抗剂组，发现联合治疗组的鼻部症状评分均低于单独治疗组，提示糖皮质激素的联合治疗有较好的疗效。黄慧贞[10]发现，联合使用氯雷他定与糖皮质激素的疗效明显优于单独使用氯雷他定，能够有效减轻患儿的临床症状，不良反应率也更低。

3靶向治疗

機体吸入变应原可产生特异性IgE，当机体再次接触相同变应原时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE蛋白能与变应原结合，导致炎性介质释放，因此以IgE为靶点的药物开发成为了治疗AR的重要策略之一[11]。奥马珠单抗是一种抗IgE单克隆抗体，能选择性与IgE结合，抑制过敏原与IgE结合，从而治疗AR。但由于成本或剂量限制，奥马珠单抗不太可能广泛用于AR的治疗[12]。Chu等[13]证明，人源化单克隆抗IgE抗体XmAb7195能通过螯合IgE和FcγRIIb介导的抑制机制发挥作用，抑制分泌IgE的浆细胞的形成，并降低IgE的水平。相对于奥马珠单抗，XmAb7195降低了人类总IgE水平多达40倍，提示其可作为潜在的药物。

免疫球蛋白IgE的高亲和力Fc受体（FcεRI）与多价抗原的交联有关。FcεRI交联后，会活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放炎性介质，因此，FcεRI已成为可行的靶点，用于开发抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化的生物制剂[14]。o-VA通过阻断FcεRI信号通路来抑制肥大细胞介导的过敏性炎症反应，并抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-4（IL-4）的表达[15]。Eggel等[16]在体外研究中，发现DARPin30/85能阻断IgE与FcεRI的结合，并抑制RBL2H3细胞的脱颗粒，其程度与奥马珠单抗相似。

随着生物学研究的深入，新的关键调控靶点和调控通路不断被发现。PD-1/PD-L1通路的阻断促进了AR患者CD19、CD25和Bregs的凋亡，提示程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白受体-1（PD-1/PD-L1）通路可能是AR的有效靶标[17]。Zhu等[18]证明，AR患者鼻刷标本中存在高水平的HMGB1和TLR4mRNA表达，与IL-4、IL-5、IL-13或IL-17A成正相关，与IL-10成负相关，表明HMGB1/TLR4信号通路可能是AR的靶点。靶向药物仍有潜力可以发掘，明确驱动AR发生发展的关键信号通路，筛选获得针对特定生物标志物的靶向抑制剂将是AR药物开发的方向和关键。

4免疫治疗

传统的免疫治疗包括舌下免疫治疗和皮下免疫治疗。然而，只有不到5%的过敏患者接受免疫治疗，因为传统的免疫疗法持续时间长，并且存在过敏副作用的风险，需要寻找更有效的免疫疗法。

免疫调节剂环孢素是一种免疫抑制分子，其通过抑制Th细胞中的钙调神经磷酸酶来减少炎症细胞因子的合成。Weinstein等[19]发现，应用了鼻腔糖皮质激素和环孢素的AR小鼠均获得明显的鼻部症状减轻。其中，鼻腔糖皮质激素能抑制Th2细胞因子，而对Th1无效;环孢素在两条途径上都有效，这为激素耐药或反应性差的患者提供了新的治疗策略。

淋巴管内治疗（ILIT）能将变应原直接注射到淋巴结，是免疫治疗的一种新的给药途径，它可能会加强变应原的呈递和随后产生的局部T和B细胞反应[20]。Hylander等[21]证实，ILIT能够通过诱导变应原，使变应原和特异性IgG4的亲和力增强，从而减少季节性过敏症状。

表皮免疫治疗通过在皮肤上保留贴片来应用过敏原，已被提议作为潜在的给药途径。Senti等[22]将草花粉提取物涂抹在粘性撕裂皮肤上，实验组的鼻部症状评分有48%的改善，显著优于对照组。Okubo等[23]发现，依美司汀贴剂组的总鼻症状评分显著优于口服左西替利嗪组，表明依美司汀贴剂可有效控制AR。

5中医药治疗

AR属于中医中的“鼻鼽”“鼻嚏”“鼻喷”的范畴。《诸病源候论》中记载了AR的成因“鼻鼽者，鼻流清涕不止，由肺经受寒而成”。阳气不足，容易受到寒邪的侵扰，而阳气不足，与脏腑功能失调和个人禀赋体质虚弱密切相关。脏腑失调之责在于肺、脾、肾三脏虚损，但其本重在脾、肾，因“肾为先天之本，脾胃为后天之本”，所以本病当以补益脾肾为主。中医认为治病必求于本，正气足，则能够抵抗邪气。通过扶正固本，提高机体免疫力，防止复发，促进痊愈。临床上常用解表药和清热药来宣通鼻窍，解表散寒，清热解毒，以治表证;补虚助阳药来温补肾阳，补益脾胃，以治里证。表里兼顾，标本兼治，以根治疾病。

升阳益肾汤兼顾了解表和补虚之功效。其中，细辛所具有的散寒祛风加之开窍行水功效特别显著。麻黄、辛夷和鹅不食草能通鼻窍，发散风寒。熟地黄性微温，能够补肾助阳。肉桂具有引火归元的作用。制附子回阳救逆、祛寒邪以及助阳补火的效果显著。山萸肉能够补肝益肾、清热生津。在表能发汗散寒，在里能补肾助阳，表里兼治，因此升阳益肾汤对于肺肾阳虚型AR患者疗效较佳[24]。而现代的临床研究同样证明了升阳补肾汤的功效。黄南等[25]试验表明，观察组经升阳益肾汤治疗后，体内免疫球蛋白IgE、IgM、IgA及淋巴细胞的改善情况均优于对照组。

单味中药中柴胡和虎杖对AR有良好的临床效果。柴胡是一味解表药，有和解表里、疏肝升阳之功效。柴胡中的皂苷A降低了IgG、Th2和Th17细胞因子水平，并可显著抑制NALF和NF-κBp65的表达，表明柴胡皂苷可用作AR的治疗候选物[26]。虎杖是一味清热药，能够清热解毒、利湿退黄。Lv等[27]发现白藜芦醇能显著降低患者血液中IgE、IL-4、TNF-α和嗜酸性粒细胞水平，患者鼻部症状明显减轻。

6前景与展望

AR是一种常见的慢性疾病，发病率和复发率极高，需要新的治疗方法来更好地控制该病。因此，临床研究和新药物治疗方案的开发，靶向药物和相关靶点，以及免疫疗法中更有效的给药途径的相关研究正在进行中。此外，鼻用糖皮质激素的新剂型正在开发中，目的是改善它们在炎症鼻黏膜上的递送和疗效。一些治疗方案已经证明有比较好的临床结果，以及一些肿瘤治疗的相关靶点被证实对AR也有一定作用，如IgE和FcεRI。考虑到一些伴有哮喘相关疾病的AR患者，可能使用糖皮质激素过量，导致与糖皮质激素相关不良事件的发生。因此，能减少糖皮质激素用量的新药在AR中也是一种新兴的需求。随着研究不断深入，进一步开展抗组胺H1受体药的联合治疗，抗IgE单克隆抗体以及相关靶向药物的研究，减少糖皮质激素药物的必需性，有助于增加治疗AR药物的选择多样性，提高不同情况AR患者的医治可能性，改善患者预后。

中医药作为AR的替代和补充疗法，可依据患者的全身特点进行相关的中药治疗，在综合治疗中具有独特的作用。研究表明，柴胡皂苷、虎杖白藜蘆醇能调节鼻腔环境，减少炎性细胞的浸润和炎症介质的释放，增强机体免疫力和抵御寒邪的能力，起到发散风寒、清热解毒和补虚助阳的作用，为中医药在AR中的应用奠定了基础。

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（收稿日期：2019-12-11  本文编辑：任秀兰）

[基金项目]浙江中医药大学学生发展性资助项目

[作者简介]程攀峰（1999-），女，浙江温岭人，浙江中医药大学2017级中药学专业在读本科生

通讯作者：程汝滨，男，博士，副研究员，硕士研究生导师，主要从事中药资源开发、分子鉴定、活性产物功能评价和临床应用等方面工作