羟考酮与布托啡诺预防舒芬太尼诱导引起咳嗽的效果比较

曹琳　李谋　黄晓玲

[摘要]目的 探討羟考酮和布托啡诺在全麻诱导期间预防舒芬太尼引起咳嗽的效果。方法 选取2018年9月～2019年10月于我院拟采用全麻插管择期手术的120例患者作为研究对象，年龄18～60岁，美国麻醉师协会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级。采用随机数字表法将其分成O组、B组和S组，每组各40例。O组患者静脉注射0.05 mg/kg羟考酮，B组患者静脉注射0.01 mg/kg布托啡诺，S组患者静脉注射等容量0.9%生理盐水;30 s后静脉注射0.4 μg/kg舒芬太尼，注射时间5 s，1 min后追加其他静脉诱导药物完成气管插管。观察并记录麻醉诱导期间咳嗽严重程度及发生情况以及麻醉诱导前（T0）、静脉注射舒芬太尼前（T1）、插管后2 min（T2）的平均动脉压（MAP）和心率（HR）。结果 S组患者咳嗽的总发生率为35.0%（14/40，轻度4例、中度7例和重度3例），O组为10.0%（4/40，轻度3例，中度1例），B组为12.5%（5/40，轻度5例）。O组、B组患者咳嗽的总发生率与严重程度均低于S组，差异有统计学意义（P<0.05）;O组和B组患者咳嗽的总发生率及严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。T0、T1和T2时刻，三组患者的MAP、HR比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 0.05 mg/kg羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺可以安全有效地预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽，且效果类似。

[关键词]羟考酮;布托啡诺;舒芬太尼;全身麻醉;咳嗽

[中图分类号] R614          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0013-04

Effect comparison of Oxycodone and Butorphanol in preventing Sufentanil-induced cough

CAO Lin   LI Mou   HUANG Xiao-ling

Department of Anesthesiology， Hu′nan Provincial People′s Hospital， Changsha   410000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Oxycodone and Butorphanol in preventing Sufentanil-induced cough. Methods A total of 120 patients （aged 18-60 years， American Association of Anesthesiologists [ASA] Ⅰ-Ⅱ） undergoing elective surgery for general anesthesia intubation in our hospital from September 2018 to October 2019 were selected as the research subjects. They were divided into group O， group B and group S according to the random number table method， 40 cases in each group. Patients in group O received intravenous injection of 0.05 mg/kg Oxycodone， patients in group B received intravenous injection of 0.01 mg/kg Butorphanol， and patients in group S received intravenous equivalent volume of 0.9% normal saline. Sufentanil 0.4 μg/kg was injected 30 seconds later and administrated within 5 seconds. Other anesthesia drugs were given 1 minute later for induction and endotracheal intubation. The severity and incidence of cough during anesthesia induction， as well as the average arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） before anesthesia induction （T0）， before the injection of Sufentanil （T1）， 2 minutes after endotracheal intubation （T2） were observed and recorded. Results The total incidence rate of cough in group S was 35.0% （14/40， mild 4 cases， moderate 7 cases， and severe 3 cases）， group O was 10.0% （4/40， mild 3 cases， moderate 1 case）， and group B was 12.5% （5/40， mild 5 cases）. The total incidence rate and severity of cough of patients in group O and B were lower than those in group S， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the total incidence rate and severity of cough between group O and group B （P>0.05）. At T0， T1 and T2， there were no significant differences in MAP and HR among the three groups （P>0.05）. Conclusion Oxycodone at 0.05 mg/kg and Butorphanol at 0.01 mg/kg can safely and effectively prevent Sufentanil-induced cough with similar effect.

[Key words] Oxycodone; Butorphanol; Sufentanil; General anesthesia; Cough

在麻醉诱导时快速静脉注射舒芬太尼可以引起患者不同程度的咳嗽[1-2]。严重的咳嗽可以导致颅内压、胸内压和眼内压的急剧升高，对颅内高压、主动脉夹层、肺大疱或眼外伤的急诊患者，可能会带来严重的并发症，加速病情恶化，甚至危及患者的生命。同时，阿片类药物诱导引起的咳嗽是术后恶心和呕吐的危险因素[3]。值得注意的是，近期经呼吸道飞沫传播的新型冠状病毒肺炎，其感染者麻醉诱导时发生咳嗽，可能形成气溶胶传染给医务人员。舒芬太尼诱发咳嗽的作用机制尚不明确，研究发现，羟考酮或布托啡诺可以较好地预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽[4-5]。两种药物的药理作用不同，且对两者的预防效果进行比较的临床研究少见。故本研究探讨一定剂量的羟考酮和布托啡诺预防舒芬太尼诱导引起咳嗽的效果，一是为临床提供实际参考，二是从临床角度推测诱发咳嗽的可能机制，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年9月～2019年10月于我院拟采用全麻插管择期手术的120例患者作为研究对象，年龄18～60岁，美国麻醉师协会（American Association of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①妊娠期女性;②患有支气管扩张、肺大疱;③哮喘、慢性咳嗽、2周内上呼吸道感染或口服血管紧张素转换酶抑制剂等气道高反应者;④高血压病血压控制不佳者;⑤羟考酮和布托啡诺过敏者;⑥拟行开颅或眼内手术等。本研究通过我院医学伦理委员会审核，且所有患者均知情同意。采用随机数字表法将其分成O组、B组和S组，每组各40例。三组患者的性别、年龄、体重、ASA分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

患者均无术前用药，在手术等候室开放外周静脉通道，入手术室后常规心电监护（无创血压、心率和脉搏氧饱和度）。面罩给氧2 min后，O组患者静脉注射0.05 mg/kg羟考酮注射液[萌蒂（中国）制药有限公司，生产批号：CB708]，B组患者静脉注射0.01 mg/kg布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：191030BP），均用生理盐水稀释至5 ml，S组患者静脉注射等容量0.9%生理盐水，30 s后静脉注射0.4 μg/kg舒芬太尼（湖北宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：91A10081），舒芬太尼稀释至5 μg/ml，注射时间5 s。1 min后追加1～2 mg/kg丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，生产批号：16NG4824）、0.04 mg/kg咪达唑仑（湖北宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：91F06021）、0.2 mg/kg顺式阿曲库铵 （江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：191124BL），待肌松完善后完成气管插管。

1.3观察指标

首要观察指标：麻醉诱导期间是否发生咳嗽和咳嗽的严重程度，其中轻度1～2次;中度3～4次;重度≥5次。

次要观察指标：麻醉诱导前（T0）、静脉注射舒芬太尼前（T1）、插管后2 min（T2）的平均动脉压（MAP）和心率（HR）。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;等级资料采用Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组患者咳嗽严重程度及发生情况的比较

S组患者咳嗽的总发生率为35.0%（轻度4例、中度7例和重度3例），O组为10.0%（轻度3例，中度1例），B组为12.5%（轻度5例）。O组、B组患者咳嗽的总发生率与严重程度均低于S组，差异有统计学意义（P<0.05）;O组和B组患者咳嗽的总发生率及严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2三组患者不同时间点MAP、HR的比较

三组患者T0、T1、T2时刻的MAP与HR比较，差异无统计学意义（P>0.05）;三组患者T1和本组T0时刻的MAP、HR比较，差异无统计学差异（P>0.05）;三组患者T2时刻的MAP与HR均低于本组T0，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

舒芬太尼起效迅速，镇痛作用最强，是阿片类药物中应用最广泛的麻醉诱导药物。当静脉快速注射舒芬太尼时，可以出现不同程度的咳嗽。据报道咳嗽的发生率为26%～57%，与剂量成正相关[6-9]。阿片类药物诱发咳嗽的具体机制尚不明确，可能与多种因素有关，分为中枢途径和外周途径[10-13]。中枢途径为阿片类药物抑制中枢交感神经系统发出的冲动，使迷走神经占优势;作用于延髓咳嗽中枢的μ阿片受体，通过迷走神经传出，引起支气管收缩和咳嗽反射[10，13]。外周途径为机械性或化学性因素刺激（包括组胺、神经肽、枸橼酸盐等），作用于肺牵张感受器、C纤维感受器（也称为J感受器），引起咳嗽反射[10，12];阿片类药物可以引起胸壁肌肉僵直，使得声带突然内收或声门上阻塞，导致咳嗽发生[11，13]。

自Bhrer等[14]于1990年报道通过中心静脉导管注射芬太尼会引起咳嗽反射以来，这一临床现象至今仍是临床麻醉工作中的热点话题。目前已有较多的临床研究报道了抑制舒芬太尼诱导引起咳嗽的方法及其荟萃分析[15-16]，方法包括减慢阿片类药物的静脉注射速度（如机械滴定给药），稀释其给药浓度，改变给藥顺序，预给一定剂量的预防性药物，如利多卡因、右美托咪定、纳美芬、曲马多、布托啡诺和羟考酮等[17-22]。其中，布托啡诺和羟考酮在麻醉诱导期间的不良反应少，而备受关注。

羟考酮是唯一的μ、κ双受体激动药，与μ受体亲和力不高，与κ受体结合而发挥镇痛作用，但μ或κ受体所占的效能比尚不明确[23]。布托啡诺是阿片受体部分激动药，激动κ受体，对μ受体具有激动和拮抗双重作用，在体外与阿片受体的亲和力为25∶4∶1（κ∶δ∶μ）[20]。当同时使用μ受体激动药时，发挥拮抗μ受体的作用，减轻激动μ受体带来的不良反应[24]。已往的研究认为羟考酮和布托啡诺不释放组胺，且配方制剂不含枸橼酸盐，降低了从外周途径诱导咳嗽的可能[4，25]。舒芬太尼为纯μ受体激动药，而诱发咳嗽的中枢途径可能是激活延髓咳嗽中枢的μ受体，从药理作用的角度比较，布托啡诺可以拮抗μ受体，其抑制咳嗽的效果可能优于羟考酮。但本研究结果显示，O组和B组患者咳嗽的总发生率及严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示0.05 mg/kg羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺抑制咳嗽的效果类似，可能与阿片受体的双重作用或二阶段作用有关[11，25]。一项动物研究发现，阿片类药物可以作用于气管支气管树的μ和κ受体，抑制支气管反射收缩，产生镇咳作用[26]。因此，羟考酮激动μ和κ受体可能发挥较强的镇咳作用。另一种可能是本研究没有对研究者设盲，存在一定的观察偏倚。舒芬太尼诱导引起咳嗽的药理作用机制十分复杂，且影响因素较多，需结合基础研究进一步探讨其发生机制。

本研究与已往研究的不同之处是预防性给药的时机，尽管不同预防性药物的起效和达峰时间不同，相关研究选择在静脉注射舒芬太尼前3、5或15 min[10]，而本研究的预给药时间是30 s（约一个臂脑时间）。选择的原因一是舒芬太尼引起咳嗽大多发生在给药后的20～60 s[14]。预防性药物的作用机制可能是一个臂脑时间后抢先占领了肺相关的受体，这在一定程度上支持C纤维感受器介导的反射机制。二是预给氧时预防性给药，不仅提高了安全性，而且缩短了麻醉诱导期预防性给药的等待時间，提高了在临床应用的可行性。最近的一项研究也支持了这一观点，该研究发现在舒芬太尼静脉注射前5 s给予小剂量0.1 mg布托啡诺，同样可以有效地预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽[4]。也有学者认为同时给予预防性药物和舒芬太尼可能也有一定的效果[10]，但这有待进一步的临床研究。

本研究选择0.05 mg/kg羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺，一是两者的镇痛效价类似，羟考酮10 mg≈布托啡诺2 mg[27]，二是预防性药物与抑制咳嗽的效果之间可能存在剂量正相关和封顶效应[10]，故选择相对较低的浓度。本研究结果显示，S组患者的咳嗽总发生率为35.0%，以中度咳嗽为主，O组和B组的咳嗽总发生率分别为10.0%和12.5%，大多为轻度咳嗽，这与已往的临床研究结果类似[5，9]。三组患者T0、T1和T2时刻的MAP和HR比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示0.05 mg/kg羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺对血流动力学无明显影响。

综上所述，0.05 mg/kg羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽是安全有效的，两者效果类似，推荐用于临床麻醉诱导。关于舒芬太尼诱导引起咳嗽的药理作用机制，需要临床研究结合基础研究进一步探讨。

[参考文献]

[1]Agarwal A，Gautam S，Nath SS，et al.Comparison of the incidence and severity of cough induced by sufentanil and fentanyl：a prospective，randomised，double-blind study[J].Anaesthesia，2007，62（12）：1230-1232.

[2]Yemen TA.Small doses of sufentanil will produce violent coughing in young children[J].Anesthesiology，1998，89（1）：271-272.

[3]Li CC，Chen SS，Huang CH，et al.Fentanyl-induced cough is a risk factor for postoperative nausea and vomiting[J].Br J Anaesth，2015，115（3）：444-448.

[4]Yin F，Zhang T.A small dose of Butorphanol prevents Sufentanil-induced cough during general anesthesia induction[J].J Craniofac Surg，2019，30（8）：2499-2501.

[5]徐英，唐恩辉.盐酸羟考酮注射液预处理对舒芬太尼诱发呛咳的影响[J].浙江临床医学，2015，17（10）：1806-1807.

[6]陈红生.地佐辛和布托啡诺对舒芬太尼诱导时呛咳作用的研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2019，13（11）：837-840.

[7]邹毅，凌英姿，孔高茵，等.羟考酮与舒芬太尼用于全麻诱导引发患者咳嗽的比较[J].实用医药杂志，2019，36（5）：422-423.

[8]黄美华，王晖，徐进，等.羟考酮与地佐辛预防麻醉诱导时芬太尼诱发咳嗽反应效果的比较[J].中华麻醉学杂志，2015， 35（7）：787-789.

[9]王炎，夏晓琼，张庆梅，等.不同剂量布托啡诺预防舒芬太尼诱发呛咳的临床观察[J].临床麻醉学杂志，2015，31（11）：1124-1125.

[10]许智鸿，潘艳，廖庆武.舒芬太尼诱发呛咳反应机制及预防用药的研究进展[J].中国临床医学，2019，26（6）：951-954.

[11]张瑞冬，陈锡明，陈煜.芬太尼诱发呛咳的机制、影响因素和预防[J].国际麻醉学与复苏杂志，2006，27（6）：369-372.

[12]Bailey PL.Possible mechanism（s）of opioid-induced coughing[J].Anesthesiology，1999，90（1）：335.

[13]张志永，黄宇光.芬太尼咳嗽反射的研究及其治疗进展[J].临床麻醉学杂志，2007，23（1）：84-85.

[14]Bhrer H，Fleischer F，Werning P.Tussive effect of a fentanyl bolus administered through a central venous catheter[J].Anaesthesia，1990，45（1）：18-21.

[15]Shuying L，Ping L，Juan N，et al.Different interventions in preventing opioid-induced cough：a meta-analysis[J].J Clin Anesth，2016，34（11）：440-447.

[16]Kim JE，Min SK，Chae YJ，et al.Pharmacological and nonpharmacological prevention of fentanyl-induced cough：a meta-analysis[J].J Anesth，2014，28（2）：257-266.

[17]Zou Y，Ling Y，Kong G，et al.Effect of tramadol pretreatment on Sufentanil-induced cough[J].J Perianesth Nurs，2019，34（6）：1181-1186.

[18]Zhou W，Zhang D，Tian S，et al.Optimal dose of pretreated-dexmedetomidine in fentanyl-induced cough suppression：a prospective randomized controlled trial[J].BMC Anesthesiol，2019，19（1）：89.

[19]Wang W，Lv J，Wang Q，et al.Oxycodone for prevention of etomidate-induced myoclonus：a randomized double-blind controlled trial[J].J Int Med Res，2018，46（5）：1839-1845.

[20]Zhang J，Miao S，Tu Q，et al.Effect of butorphanol on opioid-induced cough：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Drug Des Devel Ther，2018，12（1）：3263-3268.

[21]Tan W，Li S，Liu X，et al.Prophylactic intravenous lidocaine at different doses for Fentanyl-induced cough （FIC）：a Meta-analysis[J].Sci Rep，2018，8（1）：9946-9948.

[22]Liu M，Li Z，Wang S，et al.Application via mechanical dropper alleviates sufentanil-induced cough：a prospective，randomized，single-blinded trial[J].Trials，2019，20（1）：170.

[23]徐建國.盐酸羟考酮的药理学和临床应用[J].临床麻醉学杂志，2014，30（5）：511-513.

[24]黄冰.布托啡诺联合芬太尼全麻诱导时可抑制芬太尼引起咳嗽的临床观察[J].河南外科学杂志，2014，20（6）：109.

[25]颜廷轩，窦青芳，王宝胜，等.羟考酮麻醉诱导咳嗽发生率及对血流动力学影响研究[J].中华肿瘤防治杂志，2018， 25（7）：513-517.

[26]Karlsson JA，Hansson L，Wollmer P，et al.Regional sensitivity of the respiratory tract to stimuli causing cough and reflex bronchoconstriction[J].Respir Med，1991，85（Suppl 1）：47-50.

[27]徐建国.成人手术后疼痛处理专家共识[J].临床麻醉学杂志，2017，33（9）：911-917.

（收稿日期：2020-03-11  本文编辑：任秀兰）

[作者简介]曹琳（1990-），女，硕士，主要从事临床麻醉的研究工作;李谋（1991-），男，硕士，主要从事临床麻醉的研究工作

通讯作者：黄晓玲（1980-），女，硕士，副主任医师，主要从事临床麻醉和慢性疼痛的研究工作