达格列净联合二甲双胍对老年T2DM患者血糖水平及心血管危险因素的影响

黄小区,潘洁婷,邝恒幸,蔡杰,苏美霞

(湛江中心人民医院药学部,广东 湛江)

根据1980～2013年糖尿病调查[1]显示，我国60岁以上人群糖尿病发病率33年间从4.32%增长致20.90%，且呈逐年递增趋势，老年人群体中约60%存在糖代谢异常、40%～70%患有高血压病及30%～50%患有血脂紊乱，高血糖、高血压及血脂紊乱三者并存可增加心脑血管死亡风险3倍以上，其中，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)占老年人糖尿病患病率95%以上[2-3]。如何有效降低老年T2DM患者血糖水平并控制相关心血管危险因素成为当今研究的重点课题，现行治疗多采用口服药物或直接注射胰岛素，二甲双胍是临床常用药物，有着增进外周组织细胞对葡萄糖吸收的作用效果，和胰岛素作用相似，药效较快，敏感性较强，但二甲双胍降低血糖有赖于胰岛素，且有研究[4]表明其与其他药物联合使用效果更好。因此，本研究从实际应用出发，探索达格列净联合二甲双胍对T2DM患者血糖水平及心血管危险因素的影响。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

取我院2018年3月～2019年3月确诊为老年T2DM患者100例，按随机数字表法分为对照组和试验组各50例。纳入标准：①符合WHO关于T2DM诊断标准[5]；②临床资料完整；③患者知情且积极配合试验正常进行并签订相关协议；④近半年内仅服用二甲双胍药物控制血糖水平，且控制效果较差，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)7%～10%。排除标准：①1型或其他类型糖尿病，合并严重遗传疾病；②肝肾功能存在障碍；③对本试验正常进行所需药物过敏；④甲状腺功能存在一定障碍。

1.2 治疗方法

所以患者入院后均给予常规降血糖药物治疗，保持生活作息稳定、定时运动。对照组给予二甲双胍(国药准字H20058567，北京圣永制药有限公司)治疗，每日分早中晚饭前各口服一次，每次500mg。试验组在对照组的基础上加服达格列净(国药准字20170040，阿斯利康制药有限公司)治疗，于中午饭前口服，每次5mg，1次/d。两组患者均连续治疗6个月后评估效果。

1.3 观察指标

(1)采用问卷形式收集患者年龄、性别、病程、体重指数(BMI，body mass index)、吸烟及饮酒情况。

(2)血压指标：于治疗前后采用902017-1B型动态血压记录仪器(美国Space Labs 公司生产)测量2组患者血压，选取患者情绪稳定期间测量，且测量时间分为白天和夜晚，白天测量选取时间为6：00～22：00，夜晚测量时间为22：00～次日6：00，均为每小时定时选取中间时间段进行测量，具体根据患者情绪而定。白天测量数值为白天平均收缩压(day systolic blood pressure，dSBP)、白天平均舒张压(day diastolic blood pressure，dDBP)，夜晚测量数值为夜间平均收缩压(night systolic blood pressure，nSBP)、夜晚平均舒张压(night diastolic blood pressure，nDBP)。其后进行数据汇总，计算患者24h平均血压值(24h systolic blood pressure，24hSBP)、24h平均舒张压力(24h diastolic blood pressure，24hDBP)。

(3)血糖、血脂指标：所有患者均统一于早上8∶00空腹时采集血液样本，餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)则于中午用餐后2h统一采集，用全动生化分析仪检测患者空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)，HbA1C采用离子交换高效液相色谱法检测。

(4)血清炎性因子：采用高效液相色谱荧光法测定同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)采用自动免疫透射比浊法测定，甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin，MBL)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP-9)采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定。

1.4 统计学方法

所有统计数据均在相同条件下测量，统一处理。数据分析采用SPSS19.0软件包，计数资料采用率(%)表示，组间进行卡方检验；符合正态性的计量资料采用均数±标准差表示，两组患者治疗前后血糖、血脂、血压、血清炎性因子水平对比予以独立样本t检验，P<0.05存在统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者年龄、性别、病程、BMI、吸烟、饮酒情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血糖水平比较

治疗前，两组患者血糖指标FBG、2hPG及HbA1c比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者FBG、2hPG及HbA1c水平均显著下降，且试验组下降幅度大于对照组，差异均有显著性(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后血脂水平比较

治疗前，两组患者血脂指标TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者TC、TG及LDL-C水平均显著下降，且试验组下降幅度大于对照组，差异均有显著性(P<0.05)，试验组HDL-C水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗前后各项动态血压指标比较

治疗前，两组患者血压指标24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP及nDBP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP及nDBP水平均显著下降，且试验组下降幅度大于对照组，差异均有显著性(P<0.05)。见表4。

2.5 两组患者治疗前后血清炎性因子比较

两组患者治疗前CRP、Hcy、MBL及MMP-9指标比较，无显著性差异(P>0.05)，治疗后，两组患者CRP、Hcy、MBL及MMP-9指标均显著性下降，且试验组下降幅度大于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.6 安全性评价

两组患者治疗前后均未发生低血糖等严重不良反应，对照组出现1例腹泻，试验组出现1例转氨酶身高，两组患者均经过相关治疗后恢复，两组不良反应率差异无统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗前后血糖水平变化

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较

表4 两组患者治疗前后各项动态血压指标比较

表5 两组患者治疗前后血清炎性因子比较

3 讨论

老年T2DM患者往往并不是因为胰岛素功能完全丧失导致，部分患者甚至出现胰岛素水平高于正常水平状况，其主要病因为胰岛素功能性缺失或真实作用效果低，因此，药物治疗此病可从以下几个方向入手：一为提高老年T2DM患者胰岛素功能效率，使胰岛素发挥其真实功能，进而改善患者体内血糖过高状况；二为促进机体对血糖的吸收及再利用，从内部消化冗余血糖进而达到治疗目的；三为促进多余血糖随尿液等排泄物排出，进而稳定内循环系统血糖稳定，达到控制血糖水平目的[6]。二甲双胍为促进机体血糖吸收药物，其主要通过抑制肝脏细胞输出葡萄糖，还能促进肝脏细胞及其他细胞对血液中葡萄糖的再吸收，共同作用达到降低血糖水平作用[7]。达格列净则主要通过促进机体对葡萄糖的外排达到治疗目的，其本质为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(Sodium glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制剂，而SGLT2作为高效重吸收载体在肾小管上皮细胞对葡萄糖重吸收过程中发挥着关键作用，且有研究[8]证明，90%以上的葡萄糖重吸收均需通过SGLT2介导，因此，服用达格列净后可增加机体对葡萄糖的外排，进而达到稳定机体血糖水平的目的[9]。从源库角度分析，两者有着协同高效促进机体血糖平衡的基础。

本研究结果显示，治疗6个月后，试验组FBG、2hBG及HbA1c水平下降幅度高于对照组，表明达格列净联合二甲双胍能更有效降低患者血糖水平，主要原因为两者发挥协同作用，促进机体高效吸收血糖并促进血糖外排，因此效果较单独使用二甲双胍更为优异。章丹[10]等试验得出了本研究一致的结论。此外，试验组24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、TC、TG及LDL-C水平下降幅度低于对照组，HDL-C水平高于对照组。表明达格列净联合二甲双胍在改善心血管相关危险因素上亦有显著优越性，能更有效的降低老年T2DM患者血压及血脂水平，主要原因联合治疗后，血糖显著减低，由血糖过高导致的血液粘稠、血液流动受阻现象缓解，进而显著降低血压及血脂水平，且尿液中血糖的外排可消耗大量能量，有研究[11]表明，平均排出每克葡萄糖需消耗机体16kJ能量，消耗大量能量可有效降低机体BMI，进而使肝脏及外围组织细胞对胰岛素更加敏感，使胰岛素功能性增强及胰岛素抵抗减弱，促进自身对血糖的利用，保护胰岛β细胞，消除血糖过高对胰岛β细胞的抑制及毒害作用，最终达到控制老年T2DM患者血压、血脂升高的作用。宋金方等[12]研究表明达格列净联合二甲双胍可降低老年T2DM患者血脂和血压，韦佳琛等[13]研究也得出了相同结论。

由于老年患者常伴随高血压及高血脂等并发症状，因此心血管疾病风险性较高，因此，测量机体Hcy、CRP、MBL及MMP-9可在一定程度上反映心血管危险程度，其中Hcy是一种由蛋氨酸和半胱氨酸代谢产生的含硫氨基酸，其在正常情况下能被迅速分解代谢，但在心脑血管病发生时，其数值往往较高[14]；CRP本质是一种蛋白质，在机体发生炎症、细菌感染及组织损伤时，其浓度会显著性升高[15]；MBL则是由肝脏合成的一种血清C型凝集素，且有研究报道其数值的升高与T2DM患者心血管疾病死亡风险呈显著正相关[16]；MMP-9的主要功能为降解和重塑细胞外基质，其数值升高表明动脉壁斑块纤维脆弱，血管稳定性降低[17]。本研究显示达格列净联合二甲双胍能更有效降低机体Hcy、CRP、MBL及MMP-9水平。表明联合用药改善机体炎症效果更为良好，能更有效的降低相关心血管风险，保护老年T2DM患者心血管系统。张坤[18]等研究得出了与本研究相似的结论。值得注意的是，由于老年T2DM治疗的长期性，注重药物治疗的同时还应注重日常饮食调控及相关心理护理。本研究所选样本数量过少，且缺乏相关并发症的联合研究，后期将延长试验时间验证本研究结论。

综上，达格列净联合二甲双胍可显著降低老年T2DM患者血糖、血脂及血压，并可有效减轻炎症反应，值得临床推广与应用。