丁苯酞序贯治疗对烟雾病合并脑梗死患者脑灌注量及侧支循环的影响

刘 丹，王桂贤

(驻马店市中心医院，驻马店 463000)

烟雾病(moyamoya disease，MMD)又称颅底异常血管网症，是一种病因不明的慢性脑血管闭塞性疾病。近年来随着医学影像技术的不断成熟，诊断率逐年增高，烟雾病及烟雾综合征患者在临床上较常见，成为临床上急性脑血管意外的病因之一。内科药物治疗效果差。本研究考察我院收集的烟雾病合并脑梗死患者在应用丁苯酞序贯治疗后脑灌注成像及侧支代偿改变情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年8月～2019年5月我院收治的216例烟雾病合并脑梗死患者，男性105例，女性111例；年龄26～69岁，平均年龄(49.1±2.7)岁。随机分为研究组100例，对照组116例。

纳入标准：烟雾病均采用数字减影脑血管造影(DSA)检查或者脑动脉CT血管造影-最大密度投影(CTA-MIP)检查进行影像学确诊(见图1)；脑梗死均符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》的诊断标准[1]，且均经头颅MRI或CT证实有脑梗死病灶；入组患者均知情同意。

A1～D1分别为治疗前CBF、CBV、MTT、TTP；A2～D2分别为治疗3个月时CBF、CBV、MTT、TTP；A3～B3分别为治疗前和治疗后的CTA-MIP成像(B3可见有新生的侧支代偿血管)图1 烟雾病影像学确诊资料

排除标准：存在严重肝、肾、肺部疾病者或血液系统疾病影响药物治疗者；正在应用与本研究中药物有相互作用药物者；对丁苯酞注射液或丁苯酞软胶囊过敏者；研究过程中入组患者因各种原因要求退出者。

1.2 研究方法

对照组仅采用单纯抗栓、扩容等对症治疗。阿司匹林肠溶片(均为拜阿司匹林，德国拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg/片)首次服用300 mg/d，随后100 mg/d。阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字J20120050，规格：20 mg)40 mg/d，每月复查肝肾功能；若发现丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶超过参考值2倍以上时，剂量减为20 mg/d；加用改善脑代谢药物及适当扩容。根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》控制相关危险因素。

研究组给予丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.2 g∶100 ml)治疗，0.4 g/d，分2次静脉滴注，每100 ml的滴注时间>50 min，两瓶给药间隔时间为6 h，共治疗2周。2周后在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1/粒)治疗，0.2 g/次，po,tid，饭前服用。

1.3 观察指标

1.3.1脑灌注量

手动选取基底动脉及大脑后动脉作为参考动脉[2]，分别观察两组患者1个月及3个月局部脑血流量(rCBF)、局部脑血容量(rCBV)、平均通过时间(MTT)、达峰时间(TTP)的变化的情况。

1.3.2侧支循环

通过最初诊断时DSA检查结果和治疗3个月时DSA检查结果，观察两组患者大脑前或大脑后动脉软脑膜支吻合或新生血管的增长例数。评估结果由两名有100例以上DSA经验的副主任医师采用双盲法会商决定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 脑灌注量

治疗1个月时，两组患者rCBF、rCBV、MTT、TTP较入院时均有所改善，且两组患者MTT有统计学差异(P<0.05)；治疗3个月时，两组患者rCBF、rCBV、MTT、TTP较入院时均有所改善，且两组患者rCBF、MTT、TTP均有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者不同时期脑灌注参数

2.2 侧支循环

治疗3个月时，研究组患者大脑前或大脑后动脉软脑膜支吻合或新生血管的增长总例数高于对照组。见图2。

图2 3个月时两组患者新增侧支代偿例数比较

3 讨论

烟雾病的相关病因不论是遗传学说[3-4]，还是烟雾综合征的炎症介质学说，一直是国内外研究者探讨的话题。病变特征以基底动脉环相关血管内中膜增厚，管腔变窄以致渐进性闭塞为特征[5]，缺血症状主要发生于代偿差的患者，针对烟雾病的治疗方案在临床上有神经外科的颞浅动脉-大脑中动脉搭桥等血管重建手术[6]，以及内科改善侧支循环方法(目前正在积极探讨中)。丁苯酞注射液是一种人工化学合成的新型改善脑循环药物，其有效成分为dl-3-正丁基苯肽。研究发现[7]，侧支循环开放量增多，可缩小相应脑梗死容积。丁苯酞通过保护线粒体功能、改善缺血区脑组织的能量代谢，通过抑制 NF-κB通路及ICAM-1的过度表达、减少黏附分子的基因表达、抑制白细胞与血管内皮的相互作用来减轻微循环障碍、改善微循环结构及功能[8]。丁苯酞通过改善脑部微循环和增加缺血区血流量起到预防和改善患者临床症状的作用。研究发现[9-10]，丁苯酞有抑制氧化应激、重构缺血区微循环、抑制炎症反应等多方面的作用。本研究结果显示，研究组侧支循环改善情况优于对照组，且rCBF、MTT、TTP亦有所改善。大脑中动脉供血区的软脑膜支代偿可以改善皮层区神经功能缺损症状[7]。良好的侧支循环可以降低脑缺血的发生率，减少梗死后坏死脑组织的体积，改善脑梗死患者的临床预后[8]。建立良好的侧支循环或者唤醒患者潜在的侧支循环血管成为临床治疗缺血性脑血管病患者的重中之重。本研究中，丁苯酞序贯治疗可以增加烟雾病患者脑血流量和脑血流体积的结果与上述研究结果一致，但仍需更多的临床及影像资料加以证实。

综上，丁苯酞序贯治疗可改善烟雾病患者的脑血流量，增加局部微血管的数量，可作为临床药物治疗烟雾病合并脑梗死的一种方法。