EGFR突变与不同肺癌亚型的关系及突变对治疗预后的影响

公 正 常 鹏 江海城 梁建伟 高 杰

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员，目前将其作为主要靶向治疗中靶点之一[1]。研究表明，靶向治疗的有效性在肺癌患者中的不同类型明显不同[2]，在肺腺癌的不同组织学亚型中，EGFR突变率存在一定变化[3]，但其变化规律及与患者预后的可能相关性尚未得到很好的研究。因此，在本次研究中，选取2015年1月至2017年6月在我医院接受手术治疗的肺腺癌患者100例，着重研究肺腺癌不同亚型的临床病理特征与EGFR突变状态的关系及其对预后的影响，以准确诊断肺腺癌，为准确靶向治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2015年1月至2017年6月在我医院接受手术治疗的肺腺癌患者100例。年龄29～78岁，中位年龄57岁。所有患者均接受标准肺癌根治术进行治疗且本人签署知情同意书。研究经医院伦理审核同意。具体临床资料见表1。

表1 100例患者临床资料

1.2 方法

取肿瘤病变处的病理组织蜡块标本送检至检测公司，提取其DNA后进行EGFR突变检测，检测方法采用ARMS-PCR对EGFR热点突变外显子18～21进行检测。预后采用2年无进展生存期(PFS)进行评估。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0对数据进行统计学分析。率的比较采取卡方检验。P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR突变率检测结果

100例患者中共检出EGFR突变48例，其中外显子19突变检出率最高(24.00%)，其次为外显子21(21.00%)，外显子18(3.00%)，以及双突变(2.00%)，见表2。

表2 EGFR突变检测结果

2.2 EGFR突变与病理亚型的相关性

除变异型外，微乳头为主类型EGFR阳性突变率最高，为78.57%，阳性突变率明显高于非微乳头为主类型(χ2=6.323，P=0.012)；其次为贴壁状为主类型，阳性突变率为73.33%(χ2=4.537，P=0.033)；而腺泡状为主类型突变阳性率仅为29.41%，阳性突变率明显低于非腺泡状为主类型(χ2=6.776，P=0.009)。具体数据见表3。

表3 EGFR突变与病理亚型的相关性(例，%)

2.3 EGFR突变与临床预后相关性

100例患者中2年PFS共55例，其中EGFR阳性突变患者中2年PFS占56.25%，EGFR阴性患者中2年PFS占53.84%，两者无统计学差异(χ2=0.058，P=0.809)，具体数据见表4。

表4 EGFR突变与临床预后相关性(例，%)

3 讨论

EGFR是1种跨膜受体酪氨酸激酶，广泛分布于各种人体组织的细胞膜上，其配体刺激细胞内信号转导的启动，诱导细胞迁移，粘附，增殖，分化和凋亡[4]。研究表明，40%～80%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者表现出EGFR过度表达[5]。随着吉非替尼，厄洛替尼和依替替尼等以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为靶点治疗的药物出现，肺癌患者的生存时间和生活质量得到明显改善[6-7]。但随着临床治疗的逐渐开展，越来越多的临床治疗病例报道统计发现，不同肺癌患者对EGFR-TKIs药物的反应不尽相同，一些患者接受EGFR-TKIs疗效明显，而其他患者则无效[8]。然而，EGFR-TKI靶向治疗的疗效与EGFR过度表达无关;相反，它与EGFR基因的突变密切相关。因此，筛选出这些对EGFR-TKIs药物有效和无效患者尤为重要。

人EGFR基因位于染色体7p11.2上，其含有28个外显子，大小约为200 kb。EGFR外显子18～24编码受体的酪氨酸激酶功能区。绝大多数EGFR突变发生在非小细胞肺癌中，尤其是在非吸烟的亚洲女性中[9]。EGFR外显子19突变可以增加EGFR的激酶活性，导致下游促存活途径的过度活化，从而赋予EGFR致癌特性[10-11]。EGFR突变的常见亚型包括外显子19缺失(19del)和外显子21点突变(L858R)，分别占33.1%和40.9%。与EGFR突变阴性的患者相比，EGFR突变患者显示更长的PFS和总生存期。在本次研究中，100例患者中共检出EGFR突变48例，其中外显子19突变检出率最高(24.00%)，其次为外显子21(21.00%)，外显子18(3.00%)，以及双突变(2.00%)。该结果与其他国内研究结果趋势基本一致[12]。

EGFR突变状态与肿瘤直径和临床分期相关，因为具有较小肿瘤直径和早期疾病的肺癌患者倾向于具有EGFR突变[13-16]。之前的数据表明EGFR-TKI治疗通常对肺腺癌患者更有效，并伴有鳞状细胞生长模式，而不是其他类型腺癌[17-19]。在本次研究中，除变异型外，微乳头为主类型EGFR阳性突变率最高，为78.57%，阳性突变率明显高于非微乳头为主类型；其次为贴壁状为主类型，阳性突变率为73.33%；而腺泡状为主类型突变阳性率仅为29.41%。

100例患者中2年PFS共55例，其中EGFR阳性突变患者中2年PFS占56.25%，EGFR阴性患者中2年PFS占53.84%。鉴于不同组织学亚型腺癌中EGFR突变率的不同，可以从不同腺癌亚型的预后与EGFR突变之间的关系来确定，具有高EGFR突变率的鳞状上皮细胞浸润性腺癌患者的预后较好[20-24]。而那些具有较低EGFR突变率的实性或粘液性主要肺腺癌的患者预后较差。然而，具有高EGFR突变率的微乳头状腺癌患者的预后极差。这表明由于EGFR突变机制的差异，腺癌的不同组织学亚型具有不同的预后。因此，在肺腺癌组织学分型中包括EGFR突变状态，可以根据新的肺腺癌分类标准准确测定不同组织学亚型肺腺癌的治疗方案，其实施对于指导治疗具有重要意义。

综上所述，不同亚型的肺腺癌患者之间EGFR突变率存在明显差异，其中微乳头为主、贴壁状为主的突变率较高，腺泡状为主的突变率较低。然而，无论肺腺癌的组织学亚型如何，EGFR突变状态和预后都无法完全预测，必须进行进一步的前瞻性临床研究。