血清维生素D 与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉病变严重程度及短期预后的相关性研究

范益博 ，幺天保，马 珺，袁安彩，杜勇平，邵 琴，卜 军

1.上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海200127；2.上海市浦东新区人民医院，上海201299

维生素D 作为脂溶性维生素中的一员，除了参与人体钙磷代谢以外，还具有多种生物学功能。研究表明维生素D 对于维持心血管系统的正常生理功能起到了重要的作用[1]，并且低维生素D 水平是心血管疾病的独立危险因素之一[2-4]。然而目前对于维生素D 与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）之间的相关作用机制仍未完全明确。本研究旨在对冠心病患者血清维生素D 水平与冠状动脉病变严重程度及短期预后的关系进行探究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2016 年4 月—2017 年4 月上海交通大学医学院附属仁济医院心内科经冠状动脉造影诊断为冠心病的住院患者（年龄≥18 岁）共323 例。纳入标准：经冠状动脉造影检查，至少1 支主要冠状动脉狭窄≥50%。其中男性215 例，女性108 例，平均年龄为（65.59±10.38）岁。排除标准：急慢性感染，严重肾功能不全，甲状腺功能异常，甲状旁腺功能异常，服用维生素D 补充剂、糖皮质激素及钙剂，恶性肿瘤患者，既往经皮冠状动脉介入手术史，既往冠状动脉旁路移植术史。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及出院随访 入院时通过病史询问、体格检查获得患者临床资料，包括既往病史、年龄、吸烟指数、相关用药情况及体质量指数（body mass index，BMI）等，通过电话及住院病历检索对出院后的患者进行随访，明确是否出现主要心血管不良事件（major advanced cardiovascular events，MACE）等相关情况。

1.2.2 血液样本采集和测定 受检者隔夜禁食10 h 以上，取空腹静脉血并采用罗氏公司Modular DDP 全自动生化分析仪测定血清维生素D、糖化血红蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇等各项血液指标。

1.2.3 冠状动脉造影及结果分析 所有患者首选桡动脉，其次为股动脉作为穿刺入路，采用Judikins 法进行冠状动脉造影，造影结果的判读由2 位对研究情况单盲的心内科医师共同完成。狭窄程度按照最严重病变处直径所占距离病变最近的近端正常血管节段直径的百分比来表示[5]，至少1 支冠状动脉或主要分支血管狭窄程度≥50%者被定义为冠心病，采用Gensini 评分对冠状动脉病变的严重程度进行评价[6]。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 20.0 统计软件包进行数据分析。所有数据均检验其是否呈正态分布，定量资料以x—±s形式表示，定性资料以频数和百分比表示。对于连续变量采用方差分析法（ANOVA）对2 组或2 组以上的样本均数进行比较；对于等级资料采用R×C 表χ2检验进行各组间率的比较；呈正态分布的连续性数据的相关性分析采用Pearson分析法，而非正态分布的连续性数据的相关性分析采用Spearman 分析法；采用多元线性分析方法分析Gensini 评分的独立危险因素。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各三分位组的临床资料比较

各三分位组的Gensini 评分范围及例数分别为T1 组（＜19 分，109 例）、T2 组（≥19 分且＜42 分，109 例）、T3 组（≥42 分，105 例），3 组中Gensini 评分最小值为2 分，最大值为158 分。在患者一般特征和既往史方面，各三分位组患者的男性患者比例、BMI、吸烟指数、糖尿病史差异具有统计学意义（均P＜0.05）。而3 组患者的年龄、冠心病家族史、高血压史、高血脂症史及服用相关药物情况差异无统计学意义（表1）。

实验室指标方面，各三分位组中患者的三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白水平差异无统计学意义；3 组之间糖化血红蛋白、维生素D 及高密度脂蛋白水平差异具有统计学意义（均P＜0.05）。Gensini 评分最低三分位组及中间三分位组患者的平均维生素D 水平显著高于最高三分位组（P值分别为0.010 和0.000），而最低三分位组与中间三分位组患者的维生素D 水平差异无统计学意义（P=0.645）（表1）。Male/n（%） 59 （54.1） 71 （65.1） 85 （81.0） 0.000 Age/year 64.92±9.65 66.21±11.10 65.66±10.41 0.654 BMI/ （kg·m-2） 24.05±3.07 25.12±3.22 24.75±3.11 0.039 Smoking index 74.13±158.26 186.67±242.68 400.53±397.01 0.000 Family history of CHD/n（%） 3 （2.8） 0 （0） 3 （2.9） 0.210 Hypertension/n（%） 64 （58.7） 72 （66.1） 76 （72.4） 0.109 Diabetes/n（%） 17 （15.6） 28 （25.7） 38 （36.2） 0.003 Hyperlipidaemia/n（%） 7 （6.4） 11 （10.1） 13 （12.4） 0.327 Medication history of ACEI or ARB/n（%） 23 （21.1） 20 （18.3） 26 （24.8） 0.518 Medication history of B-blocker/n（%） 6 （5.5） 5 （4.6） 8 （7.6） 0.628 Medication history of statin/n（%） 12 （11.0） 8 （7.3） 8 （7.6） 0.565 Medication history of aspirin/n（%） 15 （13.8） 8 （7.3） 7 （6.7） 0.140

表1 各三分位组患者的临床资料比较Tab 1 Comparison of the clinical data of the tertile groups

Continued Tab

2.2 Gensini 评分与血清维生素D 水平等连续性临床资料的相关性分析结果

对所有患者的连续性资料进行正态性检验，其中患者的年龄及BMI 呈正态性分布，而其他连续变量呈非正态分布。对呈2 种分布状态的数据分别采用Pearson 和Spearman 分析法与Gensini 评分进行线性相关分析后发现，Gensini 评分与维生素D 和高密度脂蛋白水平具有负线性相关性；与吸烟指数、三酰甘油和糖化血红蛋白水平具有正线性相关性（均P＜0.05）（表2）。

表2 Gensini 评分与相关连续性临床资料相关性分析Tab 2 Analysis of the correlation between Gensini score and related continuous data

2.3 多元回归分析结果

对323 例患者的年龄、BMI、吸烟年支数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白及维生素D 水平等连续变量进行多元线性分析后发现，Gensini 评分与维生素D、高密度脂蛋白水平（β值分别为-0.795 和-13.579，P值分别为0.000 和0.001）具有独立负相关性，而与年龄、吸烟指数和糖化血红蛋白水平具有独立正相关性（β值分别为0.259、0.034 和3.173，P值分别为0.049、0.000 和0.004）（表3）。

表3 Gensini 评分的多元线性分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of Gensini score

2.4 随访结果分析

根据维生素D 水平将患者分为维生素D 缺乏组（＜20 ng/mL）和维生素D 正常水平组（≥20 ng/mL）。经过平均（18.14±3.04）个月的随访后发现，维生素D 缺乏组（n=254）中5 例患者出现MACE，而正常水平组（n=69）中有2 例患者出现MACE。经统计学分析，2 组MACE 发生率比较，差异无统计学意义（2.05%vs3.17%，P=0.202）。

3 讨论

冠心病作为发病率最高的心血管病之一，严重威胁着人类的健康；而冠心病的发病是多因素共同作用的结果，高血压、糖尿病、血脂代谢异常、吸烟等因素均与冠心病的发生和发展具有密切关联[6-7]。本次研究中，我们将吸烟指数、高血压、糖尿病和高血脂症以及糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等相关指标均纳入分析。

近年来研究表明维生素D 与上述危险因子具有广泛联系。维生素D 能够通过下调肾素的表达水平对肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生抑制作用[8]。动物实验证明，维生素D 受体敲除可显著增加心脏和肾脏的肾素表达，造成血管紧张素II 水平升高，引起高血压[9]。临床对照试验表明当患者血清维生素D 水平低于32 ng/mL 时，补充维生素D 具有显著的降血压效应[10]。

此外，维生素D 还具有抗糖尿病作用，维生素D 水平降低可增加糖尿病的罹患风险[11]。并且维生素D 受体激活能够增加人体组织对胰岛素的敏感性并促进胰岛素分泌，防止细胞因子介导的β 细胞凋亡和功能障碍，同时其能够激活编码胰岛素基因的启动子促使其转录激活[12]。在一项大型研究中发现血清维生素D 浓度大于28 ng/mL 的患者，其发生2 型糖尿病的风险下降40%[13]。

在脂代谢方面，维生素D 能够通过促进肝细胞对钙的吸收，抑制肝脏中三酰甘油的合成，从而降低血浆三酰甘油的水平[14-17]。外源性补充维生素D 可防止高脂肪饮食所导致的体质量增加，并能够通过改善血脂代谢而减轻肝脏的脂肪病变[18]。一项多中心研究[19]发现，维生素D 水平正常者相比于维生素D 缺乏者，其总胆固醇与高密度脂蛋白的比值更低，维生素D 浓度与高密度脂蛋白水平呈独立正相关。机制研究[20]证明，维生素D 干预能够降低细胞内脂肪的累积，并在没有细胞毒性作用的情况下增加基础状态下的脂肪分解。

由此可见，维生素D 与冠心病相关危险因素具有密不可分的关系，相关研究[21-22]也证实维生素D 水平与冠心病（包括急性冠状动脉综合征和急性心肌梗死）的罹患风险具有显著负相关性。而本研究的结果表明，冠心病患者的维生素D 水平与冠状动脉病变严重程度具有独立负相关性。

在经过平均18 个月的随访后，本研究中维生素D 正常组和缺乏组的患者MACE 发生率无显著差异。Knežević Praveček 等[23]在对急性冠状动脉综合征患者进行了3 年的随访后发现，MACE 组患者与非MACE 组患者维生素D 水平的差异无统计学意义（32.64 nmol/Lvs37.01 nmol/L）。有学者认为低维生素D 水平是心血管功能紊乱的结果，而非引起心血管疾病的原因[24]。流行病学调查[25]发现，人类生活的地域、气候与心血管疾病的死亡率具有相关性，而这些因素对维生素D 水平同样具有显著影响。此外，多项临床研究及相关meta 分析[26-28]认为补充维生素D 对于改善心血管疾病患者的预后无显著影响。综上所述，维生素D 虽与心血管疾病的发生、发展具有相关性，但较高的维生素D 水平对于心血管疾病的预后是否起到积极作用仍不明确，有待进一步的研究。

参·考·文·献

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