动态增强磁共振成像对静脉畸形硬化治疗中硬化剂选择的参考价值

夏志鹏，袁 瑛，杨 希，顾 豪，林晓曦#，陶晓峰#

1.上海交通大学医学院附属第九人民医院放射科，上海200011；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科，上海200011

静脉畸形（venous malformations，VMs）是最常见的一种先天性血管畸形，是胚胎生长过程中静脉系统发育受阻的结果[1]。它的发病率为1/5 000 ～1/2 000，患病率则高达1%[2-3]；可发生于全身任何部位，以头颈部最多见，躯干四肢次之[4-5]。VMs 出生即伴随，且可随躯体成长进行性增长，不会自行消退，可以导致患者的外观畸形及功能受损，严重者甚至危及生命[6-8]。硬化治疗是治疗VMs 的主要手段[9]，目前用于治疗的硬化剂多种多样，不同硬化剂的安全性和有效性也不尽相同。MRI 由于其具有多参数、多序列成像及极高的软组织分辨率等优势，已被越来越广泛地应用于VMs 的诊断及治疗的研究中。其中动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）可以动态监测对比剂从血管进入病变组织的情况，从而反映组织内血流灌注状态，而VMs 内的血流特征与硬化剂的选择及预后息息相关。本研究旨在探讨术前DCE-MRI 对VMs 硬化治疗时硬化剂选择的辅助价值，以达到精准治疗的目的，提高疗效的同时，减少并发症的产生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月—2019 年6 月在上海交通大学医学院附属第九人民医院接受治疗的VMs 患者。病例纳入标准：①初次就诊，之前未接受过任何形式的治疗。②根据临床病史、体格检查及影像学检查，并行局部穿刺静脉造影确诊为VMs。③有完整的影像学资料，术前均接受DCE-MRI检查。排除标准：①DCE-MRI 图像质量差，伪影严重，影响数据的测量。②VMs 病灶伴有其他脉管畸形（如动静脉畸形或淋巴管畸形等）。最终本次研究共纳入患者56 例，根据术中具体使用硬化剂种类，将患者分为2 组：单纯泡沫硬化剂组（聚多卡醇+博来霉素）与无水乙醇组（术中泡沫硬化剂疗效不佳，换用无水乙醇治疗）。

1.2 检查方法

所有患者均采用3.0T 德国西门子Magnetom Verio MR扫描仪，头颈部病灶使用头加颈部线圈，四肢躯干病灶使用腹部线圈，扫描序列如下。

1.2.1 头颈部 常规轴位T1 加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）： 重 复 时 间（time of repetition，TR）620 ms， 回 波 时 间（time of echo，TE）8.2 ms， 层 厚3 mm。压脂轴位T2 加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）：TR 4 500 ms，TE 83 ms，层厚4 mm。压脂冠状位T2WI：TR 4 000 ms，TE 94 ms，层厚3 mm。轴位容积插值屏气检查（volume interpolated breath-hold examination，VIBE）DCE 序列：TR 5.53 ms，TE 1.71 ms，层厚3 mm，平均激励次数为1，翻转角度9°，采集8 个时相，每期15 s

1.2.2 四 肢 躯 干 T1WI：TR 600 ms，TE 12 ms，层 厚3 mm。压脂轴位T2WI：TR 5 500 ms，TE 67 ms，层厚4 mm。压脂冠状位T2WI：TR 5 000 ms，TE 68 ms，层厚3 mm。DCE 序列：TR 6.95 ms，TE 2.47 ms，层厚3 mm，平均激励次数为1，翻转角度9°，采集20 个时相，每期15 s。

1.2.3 MR 增强扫描对比剂 对比剂均采用钆喷酸葡甲胺（Gd-DTPA），剂量0.1 mmol/kg，速率3 mL/s，动态增强扫描第1 个时相结束后即刻静脉注射对比剂，并在对比剂注射完成后用同样速率继续推注10 mL 生理盐水以确保注射器内无对比剂残留。

1.3 图像分析

由3 位具有5 年以上MRI 诊断经验的放射科医师采用盲法进行数据的采集。根据病灶边界清晰和局限与否，将其分为局限型和弥散型：局限型指病灶边界清晰且范围局限，弥散型指病灶边界模糊或范围弥散。在压脂轴位T2WI 上测量病灶最大横截面的长径及宽径，在压脂冠状位T2WI 病灶最大层面上测量病灶的最大垂直直径，记为病灶的高。记录有无静脉石。同时利用Syngo Verio3.0 工作站，使用Mean Curve 软件对动态增强图像进行分析，在DCE-MRI 后处理中勾画感兴趣区域（region of interest，ROI）面积，预先设定面积为50 ～100 mm2，将强化峰值最高的ROI 所对应的时间信号强度曲线（time-intensity curve，TIC）作为病灶的TIC。病灶的体积=1/6π×长×宽×高[10]，增强百分比（peak enhancement percentage，Epeak） = （Speak-S0） /S0，最大强度时间率（maximum intensity time ratio，MITR） = （Speak-S0） /Tpeak[11]；S0为对 比剂团 注前的信号强度，Speak为对比剂团注后肿瘤组织达到的最大信号强度，Tpeak为对比剂团注后肿瘤组织达到强化峰值的时间。上述定量参数均采用测量3 次后取其平均值的计算 方法。

1.4 治疗方式

所有患者均接受静脉麻醉，根据术前MRI 图像标记病灶部位，用7 号头皮针经皮穿刺可见暗红色静脉血缓慢流出，挤压病灶可快速流出，以判断到达畸形血管团中；然后接120 cm 延长管缓慢推注造影剂碘克沙醇（通用电气药业有限公司，上海）行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，见静脉窦显影，证实与MRI 所显示病灶一致。术者均首先根据病灶充盈显影时造影剂的量，向病灶内单独、等量注入泡沫硬化剂，由3%聚多卡醇（Kreussler，德国）4 mL、博莱霉素（浙江海正药业股份有限公司）15 mg，液气比=1:4，Tessari法[12]制备。注射完毕后即刻透视，如病灶窦腔造影剂无残留，则治疗完毕；如泡沫硬化剂在病灶内充盈效果较差，泡沫在病灶内停留时间短，很快流出，病灶窦腔内造影剂残留较多，则换用无水乙醇治疗。经头皮针向病灶内先注入0.25%利多卡因3 mL，再缓慢推注无水乙醇（单次治疗最大剂量不超过0.5 mL/kg，10 min 内不超过0.1 mL/kg）。

1.5 统计学分析

使用SPSS 25.0 进行统计学分析，符合正态分布的定量资料用x—±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料用中位数及四分位间距表示，组间比较采用秩和检验；定性资料采用频数表示，组间比较采用χ2检验。对相关指标进行单因素及多因素Logistic回归分析，并对有意义指标做受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者及病灶的一般特征

56 例患者中，单纯使用泡沫硬化剂者40 例，改用无水乙醇者16 例。2 组患者的病灶分型、Epeak及MITR 差异有统计学意义（均P=0.000），而性别、年龄、病灶部位、治疗前病灶体积及有无静脉石的差异无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 2 组患者一般临床资料比较Tab 1 Clinical characteristics of the two groups

2.2 单因素Logistic 回归分析结果

单因素Logistic 回归分析结果显示，病灶分型、Epeak及MITR 这3 项指标与单纯泡沫硬化剂治疗是否有效有关（均P＜0.05），而年龄、性别、病灶部位、治疗前体积及有无静脉石这5 项指标与此无关（均P＞0.05）（表2）。表明当病灶呈弥散型、具有较高的Epeak或MITR 值时，泡沫硬化剂疗效不佳的风险较大，建议选用无水乙醇治疗，代表性病例见图1 和图2。

表2 单因素Logistic 回归分析Tab 2 Univariate Logistic regression analysis

图1 一例9 岁右侧颞肌VMs 女性患儿接受单纯泡沫硬化剂治疗Fig 1 VMs of the right temporalis muscle in a 9-year-old female treated with foam sclerotherapy only

图2 一例11 岁左颈部VMs 女性患儿改用无水乙醇治疗Fig 2 VMs of the left neck in a 11-year-old female treated with subsequent ethanol

2.3 多因素Logistic 回归分析结果

以最终使用的硬化剂种类为因变量，上述3 个单因素分析有统计学意义的参数为自变量进行多因素Logistic 回归分析，发现MITR（OR=3.076，95%CI1.217 ～7.774）及病灶分型（OR=19.588，95%CI1.179 ～325.431）仍具有统计学意义（均P＜0.05）（表3）。

表3 多因素Logistic 回归分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis

2.4 ROC 曲线分析结果

对MITR 及病灶分型进行单因素ROC 曲线分析，MITR ROC 曲线的cut-off 值为2.64，敏感度为93.8%，特异度为80.0%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.947（95%CI0.890 ～1.000）。病灶分型的ROC 曲线的敏感度为60.0%，特异度为96.7%，AUC 为0.844（95%CI0.734 ～0.953）。两者的联合ROC 曲线敏感度为93.8%，特异度为90%，AUC 为0.969（95%CI0.929 ～1.000）（图3）。

图3 MITR、病灶分型及两者联合判断有效的硬化剂种类的ROC 曲线Fig 3 ROC curves of MITR, lesion classification, and combined model to determine the effective sclerosant

3 讨论

本研究发现VMs 患者术前MRI 检查尤其是DCEMRI 可以提示患者血管内硬化剂治疗时是否适合泡沫硬化剂治疗，通过常规MRI 检查确定的病灶分型和DCE-MRI获得的MITR 值均是硬化剂种类选择的独立预测因子。

目前，血管内硬化治疗因其微创、作用温和、起效快等优点已成为目前VMs 最主要的治疗方式。本研究所纳入的VMs 患者采用了2 种临床上最典型和常用的硬化剂来治疗，即博来霉素联合聚多卡醇的泡沫硬化剂和无水乙醇。无水乙醇作为液体硬化剂的传统代表，被认为是目前最有效、复发率最低的硬化剂。Yakes 等[13]指出无水乙醇在治疗低流速的脉管畸形时，有效率高达96%或98%，然而它作为强效硬化剂带来出色疗效的同时，也带来了更多严重的并发症，如明显肿胀、邻近组织及神经损伤、深静脉血栓、溶血、肺血管痉挛等。而博来霉素与十四烷基硫酸钠等较温和的泡沫硬化剂可以在局部麻醉下进行治疗，疗效虽不及无水乙醇，但并发症的发生率明显减低[14-15]。 与液体硬化剂相比，泡沫硬化剂具有与血管壁接触时间更长、血药浓度更低的优点。2014 年发布的《欧洲慢性静脉疾病硬化治疗指南》[16]建议用泡沫硬化疗法代替液体疗法来治疗VMs。因此，依据指南建议，本研究所有VMs患者均首选泡沫硬化剂治疗，如泡沫硬化剂在病灶内充盈效果较差，病灶窦腔内造影剂残留较多，则继而改用无水乙醇治疗。

Carqueja 等[17]发现，MRI 影像上边界模糊的VMs，硬化治疗的效果比边界清楚的VMs 要差，需要更多的治疗次数及更多剂量的硬化剂。本研究中我们亦发现边界模糊或范围弥散的弥散型病灶采用泡沫硬化剂效果不佳。究其原因可能与弥散型病灶内常有更多增粗、畸形的静脉，病灶内血流速度更快有关。因为硬化剂的治疗效果取决于硬化剂对组织作用的强弱，以及硬化剂在血管腔内的存留量及存留时间[18]。当病灶内血流速度较快时，泡沫硬化剂由于其黏度较低、瞬时破坏力不足，所以在病灶内停留时间短，不能很好地填充病灶，导致疗效不佳，此时则应换用无水乙醇继续治疗。

病灶内血流速度的快慢是影响术者选择硬化剂的关键因素。对于病灶内的血流情况的了解，需要术者在术中观察窦腔内造影剂的廓清情况，根据经验去判断血流速率快慢。丁语等[19]曾提出根据Puig 分型来大致评估流速。但是这些评价方式都较为主观，依赖于术者的经验，无法量化评价指标，且都为有创的术中评价，无法用于术前确定治疗方案、预测疗效及选择合适的麻醉方式。DCE-MRI是利用病变组织与正常组织微循环状态差异的原理，动态监测对比剂从血管进入病变组织的情况，而目标区域每个体素信号值强度的变化即可反映组织内血流灌注状态[11]。目前DCE-MRI 已被广泛应用于肝脏、乳腺、前列腺等部位良恶性肿瘤的研究[20-22]，但在脉管畸形方面应用较少。由DCE-MRI 序列可以生成一系列半定量参数，其中的Epeak可以反映肿瘤整体血管的密度和通透性，其值越大，血流越丰富。MITR 可以反映肿瘤内滋养血管的数量，由于VMs 主体即为异常的静脉血管，因此病灶内对比剂信号的增强也可以反映出病灶内的血流量和血容量变化。Epeak和MITR 都是在肿瘤摄取对比剂阶段获得的，描述了对比剂向肿瘤输送的速度和强度，从而可以定量反映出病灶内的血流动力学特征[23]。本次研究中我们采用DCEMRI 反映病灶内的血流动力学特征，结果显示当病灶为弥散型且MITR＞2.64 时，泡沫硬化剂的疗效往往不佳，此时更适宜选用无水乙醇治疗。此方法相较于术中的经验性评估及单纯的Puig 分型更为客观，可以帮助术者在术前更为充分地了解病灶灌注情况，为选取合适的麻醉方式及硬化剂提供参考，减少不必要的药物使用，提高疗效的同时减少并发症的产生，达到精准治疗的目的。

本研究仍然存在几点不足：第一，本研究为单中心的回顾性研究，且样本量相对较少，我们将开展前瞻性研究进一步验证本研究的结果。第二，在DCE-MRI 图像后处理中采用手动勾画ROI 的方法，较易受研究者主观因素的影响，造成偏倚；为了减小这种影响，我们采用多次测量取平均值、控制勾画面积大小、取强化峰值最高TIC 曲线的方法尽可能降低其影响，得到最能代表病灶血流量的参数值。

综上所述，VMs 的病灶分型和DCE-MRI 的MITR参数是患者血管内硬化治疗硬化剂选择的独立预测因子。VMs 患者的术前DCE-MRI 检查可以帮助提前了解病灶内血流动力学特点，辅助临床医师选择泡沫硬化剂或以无水乙醇为代表的液体硬化剂治疗，为患者制定个体化治疗方案，提高治疗的有效性和减少并发症。

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