基于络脉学说观察两种通络法对BRVO黄斑水肿的临床疗效

马秋艳，杨迎新，杨潮，李铁军，张楠，武燕

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一类常见的视网膜血管病，多发于50 岁以上的患者，根据阻塞的部位，分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。2015年，全球30～89 岁人群中CRVO 和BRVO 的患病率分别是0.13%和0.64%，相当于467 万人和2338 万人[1]。我国近5 年BRVO 增长趋势较CRVO 更明显[2]。RVO 继发黄斑水肿会严重影响患者视功能，影响患者的生活质量，因此成为眼科研究热点。在治疗方法上主要有抗血管内皮生长因子（抗VEGF）、糖皮质激素、眼底激光治疗等，但治疗后水肿复发成为治疗难点。视网膜静脉阻塞即络损暴盲属于中医络病范畴，中西医结合治疗是目前中医眼科普遍采用的方式。但单纯中医药治疗效果如何，目前是存在争议的。基于络脉学说应用通络法治疗该病，现将近年来治疗的上述病例进行总结分析，具体情况如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018 年3 月—2020 年1 月首都医科大学附属北京中医医院眼科收治确诊为BRVO黄斑水肿的病例73 例（73 只眼）。年龄最小47 岁，最大76 岁，均值60±11 岁；病程最短7 d，最长36个月，平均病程6 个月；男32 例（32 只眼），女41 例（41 只眼）。分为4组：（1）中药1组，共24 例（24 只眼），给予单纯中医理气活血通络法治疗；（2）中药2组，共18 例（18 只眼），给予单纯中医补虚通络法治疗；（3）联合1组，共17 例（17 只眼），在中医理气活血通络法治疗基础上，加用玻璃体腔注射康柏西普1 次；（4）联合2组，共14 例（14 只眼），在中医补虚通络法治疗基础上，加用玻璃体腔内注射康柏西普1 次。补虚通络法和理气活血通络法2组在治疗前，在性别、年龄、病程、视力、眼压及入组前抗VEGF 治疗次数等方面进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），2组具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 BRVO 诊断标准[3]（1）主要症状及体征，视力不同程度下降或眼前遮挡，单眼发病；（2）眼底检查，1 个象限视网膜静脉迂曲扩张，沿病变静脉区有视网膜出血、渗出及水肿等，可伴有视乳头水肿充血、边缘模糊；（3）眼底荧光血管造影，可见静脉充盈时间延迟，病变区荧光渗漏，毛细血管迂曲扩张，出血遮蔽，可出现少量或无毛细血管无灌注区。

黄斑水肿诊断标准：光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT） 显示视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）＞280 μm。

1.2.2 中医证候诊断标准[4]（1）症状：视力减退程度轻，视网膜出血少，呈点、片状，没有或偶见棉团状渗出，分支阻塞常发生在动静脉交叉处，有与阻塞部位相应的视野改变。累及黄斑时，视力减退。（2）气滞血瘀证：视力骤降未复，或云雾移睛，有团块状红色混浊，或视网膜出血日久虽减未消。舌暗，苔薄，脉弦。（3）阴虚火旺证：病程已久，视力未复，视网膜出血色暗红，伴五心烦热，口干饮不多。舌红，苔薄，脉细数。

1.3 纳入标准

（1）经OCT 证实的存在黄斑水肿的BRVO 的病例。（2）年龄18～80 岁。（3）黄斑OCT 及视力资料齐全者。

1.4 排除标准

（1）入组前1 个月内进行视网膜光凝、抗VEGF药或曲安奈德眼内注射治疗者；（2）合并眼部其他严重疾病，如青光眼急性发作、增殖性糖尿病性视网膜病等疾病；（3）合并全身严重疾病者，如心力衰竭、脑梗死等；（4）治疗过程中未服用中药者或中途停止中医治疗者。（5）观察指标不完善者。

1.5 治疗方法

中药1组：血府逐瘀汤加减，桃仁10 g、红花6 g、当归10 g、生地黄10 g、川芎10 g、赤芍10 g、怀牛膝15 g、柴胡10 g、枳壳10 g、炙甘草10 g、桂枝10 g、水蛭3 g。若水湿明显，予茯苓10 g、猪苓10 g 等加减；若痰浊盛者，予陈皮10 g、半夏6 g 等加减。每日1 剂，每剂200 ml。疗程为1 个月。

中药2组：六味地黄汤加减，熟地黄20 g、山茱萸10 g、炒山药10 g、泽泻10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、知母10 g、石斛10 g，桂枝10 g、水蛭3 g。加减同上。每日1 剂，每剂200 ml。疗程为1 个月。

以上中药饮片及煎煮均由北京中医医院药剂科提供。

联合1组和联合2组是分别在中药1组、中药2组治疗的基础上，给予抗VEGF 药物治疗1 次，即玻璃体腔注射康柏西普眼内注射液0.05 ml。玻璃体腔内抗VEGF 药物注药指征： 黄斑区视网膜中央厚度CRT≥300 μm。

1.6 观察指标

以下观察指标分别于治疗前、治疗后10 d 和30 d时观察。

1.6.1 最佳矫正视力 （best corrected visual acuity，BCVA） 采用普通国际标准视力表检查，均由眼科同一验光师进行验配，记录BCVA 结果，统计时用LogMAR 转换。

1.6.2 视网膜中央厚度（CRT）、视网膜旁中心凹厚度（para-foveathickness，PFT） 应用蔡司ETDRS 厚度图进行数据采集，该黄斑分区图分为半径500 μm的中心区即CRT、内环区（宽度为1 mm 环形区）即旁中心凹区，和外环区（宽度为3 mm 环形区），外环区此次研究未统计[5]。

1.7 疗效标准

参考欧洲视网膜疾病学会RVO 临床指南[6]，临床疗效分为，（1）治愈：CRT 正常范围内。视力正常，或恢复至发病前视力，眼底出血基本吸收，OCT 血管成像各项指标正常。（2） 显效：CRT 较初诊时减少≥50%，视力或矫正视力增加20 个字母或以上，眼底出血大部分吸收(1/2～2/3)，OCT 血管成像各项指标明显改善。（3）有效：CRT 较初诊时减少＜50%，且≥10%，视力或矫正视力增加10 个字母或以上，眼底出血部分吸收(1/3～1/2)，OCT 血管成像各项指标有所改善。（4）无效：CRT 维持原状或继续加重，视力无变化或减退，视网膜出血未吸收或增多，OCT血管成像各项指标较前变差，出现新生血管性青光眼等并发症。

1.8 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件，计量资料采用均数±标准差（）表示，符合正态分布的数值资料，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验，治疗前后比较采用配对t 检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。以P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BCVA 的变化

治疗后10 d：联合1组和联合2组，最佳矫正视力均较治疗前有改善，t联合1组=3.824,P=0.001；t联合2组=3.228,P=0.007，差异有统计学意义。但2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。中药1组和中药2组，治疗前后及2组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）。中药1组与联合1组，中药2组与联合2组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

治疗后30 d：联合1组和联合2组，最佳矫正视力均较治疗前有改善，t联合1组=6.129,P=0.000；t联合2组=4.509,P=0.001，差异有统计学意义。但2组间比较，无统计学意义（P＞0.05）。中药1组和中药2组，治疗前后及2组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）。中药1 与联合1组，中药2 与联合2组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 4组治疗前后BCVA 变化（）

表1 4组治疗前后BCVA 变化（）

注：* 同组治疗前后比较，P＜0.05

2.2 视网膜中央厚度（CRT）变化

治疗后10 d：中药1组和中药2组，与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合1组和联合2组均比治疗前减少，t联合1组=5.002,t联合2组=4.779,均P=0.000，差异有统计学意义。但2组间比较差异无统计学意义；联合1组低于中药1组，差异有统计学意义(t=2.386,P=0.022)；联合2组低于中药2组，差异有统计学意义(t=2.946,P=0.006)。

治疗后30 d：中药1组和中药2组，与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合1组和联合2组，均比治疗前减少，t联合1组=4.998,P=0.000；t联合2组=4.407,P=0.001，差异有统计学意义。联合1组低于中药1组，差异有统计学意义(t=2.646,P=0.012)；联合2组低于中药2组，差异有统计学意义(t=2.692,P=0.012)（表2）。

2.3 视网膜旁中心凹厚度（PFT）变化

治疗后10 d： 中药1组和中药2组与比治疗前比较差异无统计学意义，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合1组和联合2组均比治疗前减少，t联合1组=4.233,P=0.001；t联合2组=2.477，P=0.028，差异有统计学意义。2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合1组与中药1组比较，联合2组与中药2组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

治疗后30 d： 中药1组和中药2组均比治疗前减少（t中药1组=2.393，P=0.025；t中药2组=2.392，P=0.029），差异有统计学意义。但2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合1组和联合2组均比治疗前减少，t联合1组=6.509,P=0.000；t联合2组=2.702，P=0.018，差异有统计学意义。2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合1组与中药1组比较，联合2组与中药2组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.4 临床疗效

中药1组与联合1组临床疗效比较，差异有统计学意义（χ2=6.849，P=0.033）；中药2组与联合2组临床疗效比较，差异有统计学意义（χ2=6.353，P=0.042）；但中药1组与中药2组间比较，联合1组与联合2组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）(表3)。

3 讨论

络损暴盲病位在络脉，属络病范畴。《灵枢·脉度》[7]：“经脉为里，支而横者为络,络之别者为孙。”眼底视网膜的血管在结构上也存在着由大到小，逐级细化的结构特点。在功能上，《灵枢·痈疽》[7]曰：“血和则孙脉先满溢，乃注于络脉，皆盈，乃注于经脉。”络脉具有满溢灌注、渗布气血于全身的生理功能。可见络脉与视网膜血管在结构和功能上具有一致性，因此可以用络脉理论来阐释络损暴盲。雷燕等[8]认为络病的病机大要可以四字赅之,即“滞、虚、毒、伤”，即络脉结滞、络脉空虚、络毒蕴结、络脉损伤，然而“瘀阻”却是它们的共同病机。庄曾渊等[9]认为脉络瘀阻是视网膜静脉阻塞的主要病机。亢泽峰等[10]认为目络失荣是瞳神络病产生的基础，提出“最虚之处，便是容邪之处”。李金全等[11]认为该病应从“虚和实” 两个方面进行辨证，虚证多表现为“气虚”“阴虚”，实证多表现为“气滞”“痰瘀”“血瘀”。查阅文献[12-14]，发现RVO 中气滞血瘀证的发生率明显高于其它证型。基于络脉学说，从络脉结滞和络脉空虚两方面进行资料总结，将气滞血瘀证归属于络脉结滞，肝肾阴虚证归属于络脉空虚。

表2 4组治疗前后CRT、PFT 变化（）

表2 4组治疗前后CRT、PFT 变化（）

注：* 同组与治疗前比较，P＜0.05；※ 中药1组与联合1组同时间段比较，P＜0.05；# 中药2组与联合2组同时间段比较，P＜0.05

表3 4组治疗前后疗效评价[眼只数（%）]

在治疗原则上，亢泽峰[10]、雷燕[8]等对于络病均提出“络以通为用”的治疗原则。史永常[15]、白世淼[16]等认为：治络，非仅单独取效，必识脏腑经络主证，再辨络病层次立法。致瘀有各种原因，亦当审因论治。因此在治疗络损暴盲时，从肝脾肾三脏进行论治，并遵循通络法，络脉空虚治以补虚通络，络病多宜通补，以络喜流通，补而有通,刚柔得济，通补之要义也[15]。肝肾阴虚，治以补益肝肾养阴活血通络，方选六味地黄汤加减。络脉结滞治以理气活血通络，方选血府逐瘀汤加减。疏利使其流畅,祛瘀血而不伤新血,行气滞而不劫营阴,开解呆钝诸郁而不害胃气[15]。如果黄斑水肿明显，伴有全身水湿较重，辅以化湿利水消肿之品，如茯苓、泽泻、猪苓、滑石等；痰浊盛者，辅以燥湿化痰之品，如陈皮、半夏、瓜蒌、胆南星之品。与此同时，根据庄曾渊等[17]对于该疾病不同病程时期应用活血药物的经验，常联合应用和血、活血与破血三类药物，使活血药物贯穿始终。常用当归、丹参、赤芍、丹皮以和血，使血脉调和，络脉通利；予川芎、红花、三七、益母草、大黄等以活血，使络脉疏通，瘀血祛而不伤新血；予水蛭、牤虫、三棱、莪术破血逐瘀，使络中瘀结或离经败血，攻而逐之。

抗VEGF 药物治疗是目前RVO 黄斑水肿的主要治疗方式之一[18-20]，并且目前该病的治疗多采用中西医结合治疗[21-22]，单纯中药治疗的文献报道较少。本研究结果表明，治疗10 d、30 d，联合1组、联合2组，在CRT、PFT、BCVA 3 个观察指标上，分别与治疗前比较有改善，差异有统计学意义。在CRT上，联合组优于单纯中药组，差异有统计学意义。因此，中药联合抗VEGF 治疗，在改善黄斑水肿、视力方面，优于单纯中药治疗。

理气活血通络法无论是单独或是联合抗VEGF应用，治疗后的CRT、PFT、BCVA 均略好于补虚通络法组，提示对于BRVO 黄斑水肿，理气活血通络法有优于补虚通络法的趋势。考虑该病为眼底血证，脉络瘀阻贯穿疾病的始终，而理气活血通络法更能针对病机进行治疗，因此疗效更优；或者可能是因为2组患者的中医体质不同、中医证候不同，对中医中药治疗后的反应可能较差，因此对RVO 黄斑厚度的影响有所不同。

另外，单纯中药治疗对于改善PFT 有效，与治疗前比较，差异有统计学意义。旁中心凹是黄斑的重要组成部分，如果仅以黄斑中心直径为1 mm 的范围进行随访和评价，其不足以全面判断黄斑区病变的范围和程度，因此本研究纳入黄斑旁中心凹厚度的测量，这样观察范围增大，能够较全面判断黄斑水肿的变化情况。另外，文献报道[23]，术后BCVA 与术后黄斑中心凹厚度，黄斑旁中心凹区厚度具有明显相关性，术后黄斑中心凹厚度变化与视力恢复程度有关。单纯中药治疗在改善黄斑中心凹厚度方面，治疗1 个月时无统计学差异，考虑可能与观察时间较短有关。综上分析，认为单纯中药通络法在改善黄斑水肿方面有效。考虑到抗VEGF 治疗后水肿的复发、药物高昂费用及反复注射增加眼内感染风险等因素[24-26]，因此，对于BRVO 黄斑水肿早期或轻症病例，先考虑单纯应用中药通络治疗，必要时再行联合治疗。

本研究纳入的研究对象平均年龄60±11 岁，与文献报道[27-29]一致，RVO 多见于老年人。高血压、高脂血症、糖尿病是老年人RVO 发生的危险因素[30-32]。年轻患者发生RVO 的危险因素与老年人不尽相同[33]，因此研究中未纳入年轻患者。本研究也存在不足，纳入病例数较少，可能导致中药2组间和联合组2组间在治疗后的指标观察上，只能看到趋势，尚无统计学意义。另外，观察时间不够长，未能收集到更多的远期疗效资料。随着观察病例的增多，也会在此基础上逐渐增加数据。最后，希望基于络脉学说，应用通络法治疗RVO 黄斑水肿的方法，能够得到广泛应用。