HR+乳腺癌精准治疗进展和未来

郑敏， 陈策实

近年来，我国乳腺癌发病率不断上升，但死亡率却大幅下降。我国乳腺癌患者5年生存率已达83.2%[1]。目前，乳腺癌分子分型是影响临床医生治疗策略的重要参考指标，这对于患者精准个体化治疗具有重要意义。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》应用雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth receptor 2，HER2)以及Ki-67将乳腺癌划分为Luminal A型(ER/PR阳性且PR高表达、HER2阴性、Ki-67增殖指数低)、Luminal B型(分为两种，一种是HER2阴性、ER/PR阳性、Ki-67增殖指数高或PR低表达；另一种是HER2阳性、ER/PR阳性、Ki-67为任何状态)、ERBB2+型(HER2阳性、ER阴性和PR阴性)和Basal-like型(ER、PR、HER2均为阴性)四类分子亚型。

乳腺癌精准治疗是建立在精准分型之上的个体化综合治疗，随着乳腺癌靶向治疗药物的不断涌现及靶点研究的不断深入，个体化、精准化成为乳腺癌治疗的未来趋势。

1 HR+乳腺癌治疗概述

激素受体(hormone receptor，HR)阳性乳腺癌在所有乳腺癌中最常见，构成管腔亚型，约占乳腺癌患者的75%[2-3]。最早研究发现在绝经前妇女中，卵巢是雌激素的主要来源，并且卵巢切除术成为HR+乳腺癌的第一个全身治疗方法[4]。随着技术的进步，目前该类患者首选治疗方式为内分泌治疗，治疗药物主要包括他莫昔芬(Tamoxifen)、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)和氟维司群(Fulvestrant)。他莫昔芬是一种抗雌激素化合物，也是最先在临床上用来治疗HR+乳腺癌的药物[5]。但他莫昔芬有促PR水平升高的作用，从而增加了子宫内膜癌的发生风险。后来研究发现，绝经后妇女体内的雌激素水平主要依靠体内芳香化酶催化体内雄激素向雌激素转化而成，因此通过AI可改善HR+患者的治疗效果。目前AI主要包括非甾体化合物来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)以及甾体化合物依西美坦(Exemestane)两大类。氟维司群属于选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor downregulators，SERDs)，可降低ER的水平和活性，与ER的亲和力明显高于他莫昔芬[6]。虽然目前内分泌治疗对于HR+乳腺癌患者有效但不可避免的会产生耐药问题，内分泌治疗与新型靶向药物联合应用的发展将为该类患者提供更为精准的治疗。

2 内分泌治疗耐药机制

内分泌治疗在HR+乳腺癌中取得了良好的效果，但仍有约1/3的患者会在内分泌治疗2～5年内出现耐药而复发，HR+乳腺癌内分泌治疗耐药可分为原发耐药和继发耐药两大类。《ABC指南》[7]将原发耐药定义为辅助内分泌治疗2年内复发或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展；继发耐药定义为辅助内分泌治疗超过2年后复发转移或完成辅助治疗后1年内复发转移，或针对转移的一线内分泌治疗≥6个月出现复发转移。因此解决内分泌治疗耐药问题是提高HR+乳腺癌治疗效果的关键。目前乳腺癌内分泌治疗耐药机制大多尚不明确，研究中可能的机制主要有代谢酶CYP2D6基因功能的缺失与改变，雌激素受体1(estrogen receptor 1，ESR1)的获得性突变，ER以及ER信号通路改变，与ER信号通路存在串扰或代偿通路的异常活化：如磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB又称AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路功能异常，HER2扩增或过表达，细胞周期蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)4/6-视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)通路异常活化以及表观遗传修饰等[8]。

3 内分泌治疗策略及进展

在克服HR+乳腺癌内分泌治疗耐药问题上，新型选择性雌激素受体降解剂的出现以及与内分泌治疗的联合应用取得了良好的效果。另外靶向药物联合内分泌治疗也已经成为晚期HR+乳腺癌患者的重要治疗策略，如PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、CDK4/6抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂等与内分泌联合治疗。但目前许多问题仍没有解决，如用药顺序、用药最佳时间和优势人群的选择等。大量的内分泌耐药患者中新型有效的治疗仍不能满足需求，进一步对新型药物作用机制的研究十分必要。

3.1 选择性雌激素受体降解剂 氟维司群是目前选择性雌激素受体降解剂中临床上唯一获批的药物，用于绝经后ER+晚期乳腺癌患者的治疗。但是氟维司群的低生物利用度和肌肉注射方式限制了该药的潜力，寻找具有高ER降解效率和良好拮抗性的新型选择性雌激素受体降解剂对内分泌抵抗型乳腺癌患者至关重要。目前，选择性雌激素受体降解剂Elacestrant和RG6171已进入临床Ⅲ期试验研究，SAR439859和AZD9833进入了Ⅱ期临床试验研究，这些研究结果值得期待。另外，目前靶向蛋白质降解已成为一种新型的药物开发策略，研究表明靶向诱导蛋白降解技术(PROTAC)可选择性降解靶蛋白，有望成为治疗雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌的一种新策略[9]。ARV-471是一种口服ER靶向PROTAC蛋白质降解剂，临床前研究表明ARV-471在肿瘤细胞中表现出几乎完全的ER降解。一项临床Ⅰ期试验对ARV-471在局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效进行研究，预计今年将提供初步数据。

3.2 CDK4/6抑制剂 周期蛋白(cyclin)D1-CDK4/6-Rb是ER+乳腺癌中的关键通路，并且是ER的下游信号靶点[10]。临床前研究证明，在管腔亚型乳腺癌中，cyclin D1和Rb蛋白表达水平均升高[11]。CDK4/6抑制剂可以通过阻滞细胞周期进程，从而达到抗肿瘤增殖的效果。目前选择性CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、玻玛西尼(Abemaciclib)均已获得FDA批准用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗。

帕博西尼联合来曲唑在未接受过任何治疗的绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中一线治疗效果在Ⅲ期PALOMA-2试验[12]中得到了证实。帕博西尼+来曲唑中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)相比于来曲唑单药治疗显著提高(24.8个月vs. 14.5个月，HR=0.58，95%CI：0.46～0.72，P<0.001)。Ⅲ期PALOMA-3试验[13]评估了521例既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者对帕博西尼联合氟维司群治疗的效果，结果显示帕博西尼+氟维司群组患者中位PFS显著长于安慰剂+氟维司群组(9.5个月vs. 4.6个月，HR=0.46，95%CI：0.36～0.59，P<0.000 1)。中位总生存期(overall survival，OS)在帕博西尼+氟维司群组更长(34.9个月vs.28.0个月，HR=0.81，95%CI：0.64～1.03，P=0.09)[14]。

Ⅲ期MONALEESA-2试验[15]评估了瑞博西尼联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者的疗效，结果表明瑞博西尼联合来曲唑组PFS高于来曲唑单药组(25.3个月vs.16.0个月，HR=0.56，P<0.001)。Ⅲ期MONALEESA-3试验[16-17]评估了瑞博西尼联合氟维司群在726例HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者中的疗效，结果显示联合瑞博西尼组相对于氟维司群单药组,中位PFS显著提高(20.5个月vs.12.8个月，HR=0.593，95%CI：0.480～0.732，P<0.001)，OS达阳性结果(未达到vs. 40.0个月，HR=0.72，95%CI：0.57～0.92，P=0.005)。Ⅲ期MONALEESA-7试验[18-19]是第一个在绝经前ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行的临床研究。672例患者随机分为瑞博西尼或安慰剂联合非甾体AI/他莫昔芬+戈舍瑞林(Goserelin)两组。结果表明联合瑞博西尼组中位PFS为23.8个月，安慰剂组为13.0个月(HR=0.55，95%CI：0.44～0.69，P<0.000 1)。联合应用瑞博西尼组与安慰剂组OS分别为未达到vs.40.9个月(HR=0.71，95%CI：0.54～0.95，P=0.01)。

玻玛西尼与前两者相比对CDK具有更广泛的抑制作用，因为它不仅可以抑制CDK4/6，还具有抗CDK9活性[20]。玻玛西尼在乳腺癌患者中的临床疗效首次在Ⅱ期MONARCH-1试验[21]中得到证实。随后Ⅲ期MONARCH-2试验[22-23]进一步对玻玛西尼联合氟维司群在669例HR+/HER2-晚期内分泌治疗进展乳腺癌患者中的疗效进行评估，结果显示玻玛西尼+氟维司群组患者的中位PFS显著长于安慰剂+氟维司群组(16.4个月vs.9.3个月，HR=0.553，95%CI：0.449～0.681，P<0.001)，该研究的次要终点OS在联合玻玛西尼组延长(46.7个月vs. 37.3个月，HR=0.757，95%CI：0.606～0.945，P=0.01)。Ⅲ期MONARCH-3试验[24-25]对玻玛西尼联合非甾体AI在493例绝经后HR+/HER2-的局部复发或转移性乳腺癌患者中的疗效进行评估，最新结果表明玻玛西尼组相比于安慰剂组中位PFS显著延长(28.18个月vs.14.76个月，HR=0.540，95%CI：41.8%～69.8%，P<0.001)，客观缓解率(objective response rate，ORR)显著提高(61.0%vs. 45.5%，P=0.003)，这表明玻玛西尼联合非甾体AI在该类患者中是一种有效的治疗选择。更加值得关注的是一项Ⅲ期MONARCH plus临床试验[26]，该试验中首次纳入了中国人群的数据，2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了MONARCH plus的详细数据，该研究将HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者分为队列A(玻玛西尼+非甾体AIvs. 安慰剂+非甾体AI)和队列B(玻玛西尼+氟维司群vs. 安慰剂+氟维司群)，队列A中联合玻玛西尼组中位PFS延长(尚未达到vs. 14.73个月，HR=0.499，95%CI：0.346～0.719，P=0.000 1)；队列B中联合玻玛西尼组中位PFS同样显著增加(11.47个月vs. 5.59个月，HR=0.376，95%CI：0.240～0.588，P<0.000 1)。该结果首次证实了非甾体AI或氟维司群联合玻玛西尼在中国患者中的有效性。表1系统总结了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床研究结果。

表1 CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌Ⅲ期随机对照临床研究汇总

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在目前可作为HR+/HER2-乳腺癌患者一线或二线的优选方案，但目前仍没有明确的CDK4/6抑制剂的耐药机制。对于CDK4/6耐药原因主要分为两大类，一是细胞周期改变：PALOMA-3试验中发现帕博西尼的治疗抗性与Cyclin E1(CCNE1)mRNA的高表达有关，CyclinE-CDK2为G1、G2期的周期进展提供了可选通路[27]；一些CDK4/6耐药肿瘤中存在RB缺失或PTEN表达缺失，研究表明，在乳腺癌细胞中，通过增加AKT的活化，消除PTEN，在体内外均能增强对CDK4/6抑制的抵抗[28]；CDK6过表达是ER+乳腺癌细胞在帕博西尼治疗后获得性耐药的关键决定因素。CDK6的表达对帕博西尼暴露期间的细胞存活至关重要，耐药细胞中CDK6表达的增加依赖于miR-432-5p表达抑制TGF-信号途径[29]。二是上游致癌信号转导改变：肿瘤基因组图谱(TCGA)中表明成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)扩增或mRNA过表达在约15%的ER+乳腺癌中存在，其与CDK4/6抑制剂的耐药性有关[30]；FAT1抑癌基因的缺失可通过Hippo途径促进CDK4/6抑制剂的耐药，FAT1缺失可以抑制Hippo信号通路，从而导致YAP/TAZ转运至细胞核，增强CDK6等靶基因的转录[31]。未来对CDK4/6抑制剂耐药机制的进一步探索仍是一个亟待解决的问题。

3.3 PI3K/AKT/mTOR抑制剂 PI3K/AKT/mTOR通路中多个组成成分已经被证明是真正的癌基因或肿瘤抑制因子，激活该信号通路可以控制细胞生长、增殖、转移、血管生成和代谢[32]。该通路始于细胞外刺激(如生长因子等)激活受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)，产生的磷酸化酪氨酸残基募集PI3K至膜上，催化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。PIP3与Akt的PH结构域结合，使其转位至质膜，随后Akt Thr308位点被PIP3招募的分子磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)磷酸化，为了完全激活，还需雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)在Ser473位点的磷酸化[33]。

在HR+/HER2-乳腺癌患者中大约40%存在PIK3CA基因的激活突变，从而导致PI3K p110催化亚基的过度活化。Alpelisib是一个特异性靶向p110的亚型选择性小分子抑制剂，为晚期HR+乳腺癌患者治疗提供了一种新的方法。Ⅲ期SOLAR-1试验[34]对572例(其中341例确诊为肿瘤组织PIK3CA突变)先前接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行评估，结果表明在PIK3CA突变的患者中Alpelisib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组相比，中位PFS从5.7个月延长到11.0个月(HR=0.65，95%CI：0.50～0.85，P<0.001)。2019年Alpelisib获得FDA批准用于内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌[35]。依维莫司(Everolimus)是一种口服mTOR抑制剂。2012年FDA基于一项Ⅲ期BOLERO-2试验[36-37]批准了依维莫司联合依西美坦用于AI治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。依维莫司虽可抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)，但对mTORC2无显著抑制作用，且PI3K和AKT的反馈激活降低了依维莫司的有效性。新型mTOR抑制剂，如AZD2014、CC-223等有抑制mTORC1和mTORC2的双重作用，目前这些抑制剂正处于临床试验阶段[38-39]。Capivasertib(AZD5363)是一种针对三种AKT亚型的选择性口服抑制剂。Ⅱ期FAKTION试验[40]初步证明了该药的效果，在AI耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，氟维司群+Capivasertib组相比于氟维司群+安慰剂组中位PFS显著延长(10.3个月vs.4.8个月，HR=0.58，95%CI：0.39～0.84)。Capivasertib的治疗效果有待更长随访时间和Ⅲ期临床试验的验证。

3.4 HDAC抑制剂 临床前和临床数据已经证实HDAC抑制剂联合他莫昔芬或AI可以逆转乳腺癌内分泌治疗耐药[41]。恩替司他(Entinostat)作为一种选择性HDAC抑制剂，可上调ERα和芳香化酶的表达，恢复细胞对非甾体类AI的敏感性[42]。Ⅱ期ENCORE301试验[43]对130例非甾体类AI治疗后进展的绝经后晚期乳腺癌患者进行研究，结果显示依西美坦+恩替司他组患者较依西美坦+安慰剂组患者中位PFS延长(4.3个月vs.2.3个月，HR=0.73，95%CI：0.50～1.07)，中位OS也提高(28.1个月vs.19.8个月，HR=0.59，95%CI：0.36～0.97，P=0.036)。Ⅲ期E2112试验[44]将进一步评估非甾类AI治疗后晚期或转移性乳腺癌患者中的依西美坦联合恩替司他的疗效。西达本胺(Chidamide)是中国自主研发的1.1类新药，它属于一种苯酰胺类HDAC选择性抑制剂，特异性抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10，通过表观遗传修饰抑制肿瘤生长和调节肿瘤微环境。Ⅲ期ACE试验[45]是一项在中国22个癌症中心展开的研究，该研究对比了365例至少接受过1次内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中西达本胺+依西美坦与安慰剂+依西美坦的疗效，中位随访13.9个月后，结果表明中位PFS在联合西达本胺组明显改善(7.4个月vs.3.8个月，HR=0.75，95%CI：0.58～0.98，P=0.033)。2019年11月国家药品监督管理局(NMPA)正式批准西达本胺联合AI用于治疗HR+/HER2-经内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌。

4 小结与展望

随着精准医学的发展，分子分型下针对驱动基因靶点进行精准治疗已成为乳腺癌的治疗趋势。对于HR+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是主要的治疗手段。但内分泌治疗耐药成为了导致该类患者肿瘤复发或进展的主要原因。随着对内分泌耐药机制研究的深入，HR+乳腺癌患者的治疗方案已进入靶向药物联合内分泌治疗时代，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂等靶向治疗药物的上市，为患者生存期的延长提供了可能。特别是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经逐步成为HR+晚期乳腺癌的一线治疗标准。除了上述靶向治疗药物之外，其他一些信号通路抑制剂也正在临床研究之中。未来期待新药物、新组合的出现和更多临床研究的开展能为乳腺癌患者的治疗带来新的希望。