基于文献分析的精准乳腺癌个体化医疗进展研究

房晨,张秀梅,刘思宏

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤,近年来发病率也逐年上升[1]。随着科学技术的发展,乳腺癌的最新诊断、治疗及预防方法一直是科研工作者密切关注的话题。2015年美国总统奥巴马首次提出了精准医学的概念[2],我国“十三五”科技发展重大专项中也包含精准医学项目[3]。精准医学的发展为乳腺癌更加精细化、个体化的诊断、治疗提供了契机[4-5]。

精准医疗是随基因测序和生物信息大数据科学交叉应用发展起来的,是将个体基因、环境、生活习惯考虑在内的疾病诊断与治疗、预防与处置的新型医疗模式。精准医学的发展最终是以实现个体化医疗模式为目标。传统个体化医学的概念主要是指中医“同病不同方”,而现代个体化医学并不止于此[6]。现代个体化医学与精准医学概念相似,精准医学更重视形成高水平医疗技术,个体化医学则是在精准医学发展的基础上,实现根据每位患者的个体差异来调整疾病的预防和治疗方法,是一种根据患者的不同,进行医疗方法定制的医疗模型。精准医学作为基础研究内容,是研究个体化医疗不可缺少的一部分。

精准医学的理念和方法得到越来越多的重视,国内外的相关研究也越来越多[7],但是针对乳腺癌精准医学方面研究的最新文献计量文章较少,能够查到的乳腺癌国内热点研究文章已是2006、2010年的研究[4，8],国外在2008年有关于50年来乳腺癌研究成果的统计[9],2010年以来有对某个国家的乳腺癌文章的计量学研究,如墨西哥[10]、法国[11],2016年有关于三阴性乳腺癌研究趋势的文章[12]。近些年关于乳腺癌精准医学的文献计量文章多为关于乳腺癌的某个特定研究方向,如MRI研究[13]、转移相关基因研究[14]、患者创伤后成长研究[15]、循环肿瘤细胞分析[16]、新辅助治疗腋窝淋巴结[17-18]、分子分型[19]、多基因检测[20],乳腺癌纳米医学研究全球趋势[21]、乳腺癌基因治疗的创新现状[22]、年轻乳腺癌的个体化治疗[23],并没有从整体上分析乳腺癌精准医学发文量及目前国内外的研究热点。

为了全面了解乳腺癌在精准医学方向的高水平国内外文章、明确精准医学和个体化医学的共同点与差异之处,我们对相关文献进行了抽取和基于文献计量学方法的文献分析。文献计量分析有助于研究人员从整体上了解该领域研究趋势和热点,因此本文以万方医学网数据库、Web of Science 数据库中的乳腺癌精准医学研究相关文献为研究对象,分析乳腺癌精准医学中外文发文情况,客观反映相关作者、机构在该领域的科学研究能力和影响力,以期为研究人员提供参考。

1 文献数据

以万方医学网络版和SCI网络版ISI Web of Science 数据库为检索对象,时间跨度为2014年至2019年,数据库更新时间为2019年8月21日。为提高查全率和查准率,选择高级检索方式,中文检索式为“(精准 OR 基因 OR 分子靶向 OR 药物靶点 OR 肿瘤标志物 OR 多组学 OR ctDNA OR 免疫治疗 OR 二代测序 OR 液体活检 OR 基因检测) AND 乳腺癌”;英文检索式为“TS=(Precision OR Molecular Targeting OR Drug Target OR Tumor Marker OR Multi-omics OR ctDNA OR Immunotherapy OR Second Generation Sequencing OR Liquid Biopsy OR Gene Detection) AND TI=Breast Cancer”。

使用excel软件、在线可视化分析工具及Web of Science 自带的“分析检索功能”、“创建引文报告”功能对检索到的结果进行计量分析,内容包括相关文献的年发文量、主要国家和地区、研究机构、作者、来源出版物、高被引论文排名,分析主要研究方向和高频关键词,以期全面了解目前乳腺癌在精准医学的国内外研究进展。

2 分析结果

根据文献数据统计分析,万方医学网络版数据库共检索出科技核心期刊相关文献3 336篇;SCI网络版Web of Science 数据库共检索出相关文献20 241篇,其中87%为期刊文章,包括综述2 406篇,会议论文1 741篇,专利595篇。并通过对乳腺癌精准医学文献的分析,初步构建了个体化医学模式。

2.1 总发文趋势 乳腺癌是一种高发癌症,随着近些年精准医学研究的热度不断增加,为了解总发文趋势,我们统计了该领域近二十年的年发文量(其余内容统计皆为近5年)。乳腺癌在精准医学方面的发文在国内外均呈现总体增长趋势,尤其在国外高水平期刊上的发文量,更是增长迅速,从20世纪初的年发文500+篇,到2018年全年,国际期刊年发文量已达4 000+篇;而在国内期刊的发文量呈现缓慢增长甚至稳定的趋势,自2003年之后的10年时间里,年发文量有增长趋势,但自2012年,年发文量逐渐趋于平稳。以上数据产生的可能原因为,随着研究的不断深入,国内期刊数量较少、内容深度不足已不能满足研究者的发文需求,转而投向更高水平的国际期刊。

2.2 国家地区分布 国际期刊的发文数量可以客观反映相关国家和地区在该领域的研究成果情况,对各国发文量的统计发现,发文量最高的是美国6 340篇(30.4%),其次为中国5 005篇(24.0%),第三为意大利1 085篇(5.2%)。以上数据可以看出,其他国家和地区与中美的发文量差距较大,中国发文量略低于美国,差距较小。说明该领域的研究引领者为中美两国,我国研究者在乳腺癌精准医学方面的研究做出了突出的贡献。其他发文量排名较靠前的国家依次为英国(1 042篇)、德国(978篇)、加拿大(815篇)、韩国(813篇)、日本(721篇)、法国(687篇)、印度(681篇)。

2.3 国内高发文机构分布 通过机构发文量情况可以了解到该机构在该领域的研究成果情况及相应影响力,发文量排名前十的绝大多数为美国的高校和科研机构,仅有一个中国的机构,即中国科学院系统(295篇/1.415%),说明中科院系统的科研水平在国内和国际上都获得了较高的认可,但国内机构与美国的科研机构和高校相比还有较大的差距。经统计,排名在中科院之后的国内机构依次为南京医科大学(277篇/1.329%)、中山大学(268篇/1.286%)、复旦大学(264篇/1.266%)等。

2.4 国内外热门研究领域与高频关键词分布 乳腺癌作为一种高发癌症,首先在肿瘤领域的精准诊断和治疗方面有了长足的发展;其次,在针对乳腺癌的各种分期、分型和不同的病症方面,同样需要开展精准医学研究。根据所检索的文献进行关键词分析,乳腺癌精准医学方向的研究热词包括四个方向(如图1):① 基因测序、二代测序、基因检测[24];② 分子靶向、药物靶点、肿瘤标志物检测、多组学、免疫治疗、靶向治疗[24];③ 液体活检、外泌体、ctDNA、肿瘤血小板[25-27];④ 手术治疗精准微创[28-30]等,主要的研究领域集中在分子生化、遗传、药理、细胞生物、免疫、生殖生物等方面。

图1 乳腺癌精准医学热词分布

2.5 个体化医学模式

当前乳腺癌个体化医学模式仍处在以精准医学为基础的初级发展阶段。在基础科研方面,其主要研究方向是借助基因测序等技术手段实现乳腺癌的精准诊断;在治疗方面,主要是分子靶向治疗、免疫治疗、精准外科微创等疗效更强、副作用更小的治疗方法的应用;在针对患者方面,乳腺癌的个体化医学偏向于分子分型和不同人群的不同治疗方式,比如年轻患者的保乳治疗。当前个体化医学模式以疾病为中心而不是以患者为中心,当然,要想实现以患者为中心的个体化医学模式,必然要先把实现疾病的精准诊断和治疗作为基础。

个体化医学要成为现实,还有待各方面的努力。科学家要了解疾病发生的机制;患者要愿意配合做有关的基因型和表型相互关系的实验;医生要根据患者的基因型选择特定药物和最佳剂量;药剂师要对药物安全性有充分的理解,并提醒患者可能存在的药物间相互作用;广大群众要掌握合理用药的有关知识;个体化医学的理想是,在不远的将来,患者就医时随身带上一张智能卡,上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外,还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此,医生可以预测各种药物的效应,并“量体裁衣”式地对患者合理用药。

3 结论与讨论

自20世纪初,精准医学越来越受到各国研究人员的关注和重视,尤其近十年时间里,成为医学领域的研究热点[31],该领域发文量也在逐年上升,精准医学在乳腺癌专病领域也得到了较大的发展,包括预防、诊断、治疗[22]等。从该领域的文献分析结果可以得知,美国在此方向的投入、研究和成果都处在较为领先的地位,值得我们学习和借鉴。我国的研究虽然起步较晚,但也做了大量的基础工作,在乳腺癌精准医学领域占有一席之地,为以后的高速发展奠定了基石。

乳腺癌精准医学偏向于基础研究和以临床为导向的精准诊断、治疗,未来精准医学的研究方向应当不止于此,在做好分子、基因研究的基础上,也应以患者个体为精准研究对象,以个体化医学为长远目标,开展精准个体化治疗和预防,使医生更好的为患者服务,实现患者价值最大化。