乳腺癌术后接受EC-T方案化疗患者放疗开始时间对预后的影响

谌琴， 章俊， 谢亚敏

手术联合术后辅助化疗及放疗是乳腺癌治疗的标准方案。辅助化疗方案以表阿霉素及紫杉醇联合方案为主[1]。常用的有EC-T、TEC及ET方案，三者化疗3、4级不良反应发生率无差异，EC-T方案疗效明显优于TEC、ET方案[2-4]。由于EC-T方案每个周期需要21 d，共8个周期，加上患者术后恢复时间，完成化疗疗程往往超过6个月。而指南推荐乳腺癌手术结束后6个月内接受放疗。EC-T方案联合放疗，手术到放疗间隔时间(surgery to radiotherapy interval，SRI)超过6个月是否对患者远期预后造成影响尚不明确，且尚无类似报道。本研究回顾分析乳腺癌术后接受EC-T方案联合放疗对预后的影响，为临床制定治疗方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择芜湖市第二人民医院2015年1月至2018年3月收治的乳腺癌患者。入组标准：①病理证实为乳腺浸润性导管癌，接受乳腺癌改良根治术；②单侧病灶；③有放疗指针，腋窝淋巴结转移或三阴性乳腺浸润性癌或表皮生长因子受体(Her-2)阳性；④年龄>20岁的女性；⑤术后接受EC-T化疗序贯放疗者；⑥临床及随访资料完整。排除标准：①隐匿性乳腺癌；②合并其他系统肿瘤；③合并精神疾病、自身免疫性疾病、严重内科疾病者。共80例入组，患者年龄25～78岁，平均(50.7±7.7)岁；有淋巴结转移50例；Luminal B型23例，ERBB2+型27例，Basal-like型30例。按SRI分为两组，A组(SRI≤6个月)31例和B组(6个月

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入院后均接受乳腺癌改良根治术，有腋窝淋巴结转移者接受腋窝淋巴结清扫术，术后接受EC-T方案化疗：4个周期的表柔比星(浙江海正辉瑞制药有限公司，国药准字H19990280)900 mg/m2，或多柔比星(浙江海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33021980)600 mg/m2静脉滴注，环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)600 mg/m2静脉滴注，第1天，21 d为1个周期，再给予4个周期的多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)单药80～100 mg/m2静脉滴注，第1天，21 d为1个周期。化疗后进行放疗，采用三维适形放疗，放疗区域为胸壁及同侧锁骨上区，放疗剂量50 Gy。雌/孕激素受体阳性接受内分泌治疗，Her-2阳性接受靶向治疗(注射用曲妥珠单抗)。

1.2.2 随访 随访截至2020年1月或患者出现复发、转移。术后前2年每3个月进行1次门诊复查，2年后每6个月进行1次门诊随访。

1.3 统计学方法

用SPSS 25.0软件进行数据分析。计数资料以例(%)表示，用χ2检验或Fisher确切概率法行组间比较；以Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，以Log-rank检验比较生存差异；多因素Cox比例风险模型观察PFS的独立影响因素；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者年龄、月经状态、肿瘤大小、靶向治疗、肿瘤数量、分子分型、淋巴结分期、化疗期间3～4级不良反应发生情况、放疗并发症差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较 [例(%)]

2.2 两组预后比较

2.2.1 患者复发转移率 两组患者术后2年复发和转移率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组复发转移情况对比 [例(%)]

2.2.2 无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 术后随访24～48个月，平均随访时间(33.6±3.9)个月。Kaplan-Meier法并Log-rank检验比较生存差异，结果显示，两组患者累积无进展生存率差异无统计学意义(χ2=0.369，P=0.544)，见图1。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

2.2.3 患者PFS单、多因素Cox回归分析 将年龄、月经状态、肿瘤大小、靶向治疗、肿瘤数量、分子分型、淋巴结分期、化疗不良反应、放疗并发症、开始放疗时间作为自变量，将进展或生存分别作为因变量进行单、多因素Cox比例风险模型分析，结果显示，分子分型、肿瘤大小、淋巴结分期是PFS的独立影响因素(P<0.05)，见表3、表4。放疗开始时间不是患者PFS的影响因素(P>0.05)。

表3 乳腺癌患者PFS的单因素Cox回归分析

表4 乳腺癌患者PFS的多因素Cox回归分析

3 讨论

我国乳腺癌发病率及死亡率呈现高速增长及年轻化趋势[5-6]。乳腺癌手术联合放化疗是NCCN指南推荐的标准方案[1]。EC-T方案是临床上较常选择的方案，化疗药物包括环磷酰胺、表阿霉素及多西他赛，其中环磷酰胺具有广谱抗瘤性，对实体瘤疗效较好；表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药，可直接嵌入DNA核碱对之间，阻止mRNA的形成，干扰转录，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成；多西他赛可抑制微管蛋白解聚，增强其聚合作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。三者联合序贯8个周期，增加了给药频率，符合肿瘤细胞的生长曲线动力学模型特点，具有更好的肿瘤细胞杀灭效果，可以减少肿瘤细胞播散，降低临床分期[6]。

EC-T方案化疗周期较长，临床上开始放疗时还需要评估患者术后恢复情况及耐受力，切口愈合不良、存在手术并发症及老年基础疾病较多患者开始放疗时间需适当延后[7]。传统的辅助放疗时间是术后辅助化疗结束后2～6周开始，一方面可降低同步放化疗产生的骨髓抑制和免疫抑制作用；另一方面可控制肿瘤的原位复发。目前NCCN指南推荐辅助放疗时间为术后6个月内。有研究认为，开始放疗时间越早，患者预后越好[8-9]，但上述研究并未包含EC-T方案。Caponio等[10]研究分析615例早期乳腺癌开始放疗时间对患者局部复发及远处转移的影响，发现术后放疗时间与局部复发或远处转移风险间不存在相关性。Zhang等[11]也证实乳房切除后的放疗启动时间延迟不会增加局部复发、远处转移和死亡的风险。本研究对比了不同放疗开始时间(6个月内和6个月后8个月内)的两组患者，结果显示两组患者化疗不良反应发生率及并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。预后分析显示，两组患者2年复发和转移率差异均无统计学意义(P>0.05)，单、多因素Cox比例风险模型分析放疗开始时间不是患者PFS的影响因素(P>0.05)。肿瘤转移是指肿瘤细胞自原发位置脱离，进入周围基质，然后经血液或淋巴粘附在内皮细胞壁，向血管外及远处组织浸润，存在淋巴结转移、肿瘤临床分期高的患者更易发生进展和转移[12-15]。本研究显示，分子分型、肿瘤大小、淋巴结转移是PFS的独立影响因素，Basal-like乳腺癌、淋巴结转移、肿瘤体积较大患者更易发生肿瘤进展。

综上所述，对于乳腺癌术后接受EC-T方案化疗的患者，术后放疗在超过6个月但在8个月内进行，不影响患者的远期生存率。