盐酸埃克替尼对中晚期表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌疗效及免疫指标的影响

赵秋红，闫春良，任冠军

北京航天总医院呼吸内科，北京100076

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80%，非小细胞肺癌细胞的生长分裂速度较慢，不易被察觉，临床确诊时多已发展至中晚期阶段，患者的5年生存率较低[1]。非小细胞肺癌不同于小细胞癌，放射治疗对其效果较差，因此，临床上多采用化疗。以盐酸埃克替尼为代表的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是目前临床上常用的二线治疗方法，并且取得了良好的治疗效果[2-3]。本研究对应用盐酸埃克替尼进行治疗的130例中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2018年6月于北京航天总医院接受治疗的中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者。纳入标准：①经组织病理学检查确诊为非小细胞肺癌，且病理组织EGFR基因突变为阳性；②无肺外其他肿瘤；③功能状态（performance status，PS）评分为0～3分。排除标准：①肺部转移癌；②合并严重感染；③存在严重的心、脑、肝、肾功能不全；④病历资料不完整；⑤对盐酸埃克替尼治疗不耐受及治疗时间不足1个周期。根据纳入和排除标准，本研究共纳入130例中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者，根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，各65例。观察组中，男27例，女38例；平均年龄为（63.12±5.73）岁；平均病程为（5.66±1.95）年；病理类型：鳞状细胞癌38例，腺癌26例，腺鳞癌1例；TNM分期：ⅢA期11例，ⅢB期31例，Ⅳ期23例。对照组中，男31例，女34例；平均年龄为（60.74±6.52）岁；平均病程为（5.84±2.06）年；病理类型：鳞状细胞癌33例，腺癌29例，腺鳞癌3例；TNM分期：ⅢA期13例，ⅢB期35例，Ⅳ期17例。两组患者的性别、年龄、病程、病理类型和TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组接受多西他赛注射液75 mg/m2持续静脉滴注，21天为1个化疗周期，连续化疗4～6个周期。观察组患者口服盐酸埃克替尼，每天3次，每次1片，共持续治疗1个月。治疗期间，两组患者均禁止应用其他抗肿瘤药物。服药期间，患者坚持每周对是否存在咳嗽、气短、咯血、疼痛等临床症状进行检查，服药的每个月后进行影像学、实验室肿瘤标志物等检查以评估疗效。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗1个月后的临床疗效、治疗期间的不良反应发生情况和治疗后免疫指标的变化情况。依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版评价临床疗效：完全缓解（CR），肿瘤病灶完全消失且未复发，至少维持4周；部分缓解（PR），所有肿瘤最长径之和较治疗前减小超过30%，至少维持4周；疾病稳定（SD），所有肿瘤病灶最长径之后较治疗前减小不超过30%或增加不超过20%；疾病进展（PD），所有肿瘤病灶最长径之后较治疗前增加超过20%或于治疗期间出现新病灶。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%[4]。依据美国国家癌症研究所-常见毒性分级标准4.0版（National CancerInstitute-common toxicity criteria version 4.0，NCI-CTC v4.0）[5]对不良反应发生情况进行评定和分级（0～4级）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

治疗1个月后，观察组患者的总有效率为70.80%（46/65），疾病控制率为90.77%（59/65），分别高于对照组患者的53.85%（35/65）和75.38%（45/65），差异均有统计学意义（χ2=3.963、9.423，P＜0.05）。观察组TNM分期为ⅢB、Ⅳ期患者的疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.836、4.127，P＜0.05）；两组TNM分期为ⅢA期患者的总有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组不同TNM分期患者的临床疗效（%）

2.2 两组患者免疫功能的比较

治疗前，两组患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均较本组治疗前升高，CD8+水平较本组治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于对照组患者，CD8+水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义（t=3.707、4.961、5.853、3.701，P＜0.01）。（表 2）

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者均发生了不同程度的不良反应，均以1～2级为主，皮疹的发生率最高，其次为食欲下降、恶心呕吐、肝功能不全和口炎。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。无患者因出现不良反应而中断治疗，且经对症治疗后均有所缓解。（表3）

表2 两组患者免疫功能指标的比较（±s）

表2 两组患者免疫功能指标的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.01

指标CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后46.85±9.72 58.91±11.74a b 30.52±6.68 40.12±5.53a b 35.44±9.15 23.16±6.09a b 0.86±0.18 1.73±0.48a b 46.27±9.82 51.24±11.85a 30.67±6.71 35.09±6.02a 35.08±9.22 27.13±6.14a 0.87±0.22 1.29±0.37a时间观察组（n=65）对照组（n=65）

表3 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

目前，随着对肿瘤细胞信号传导通路的深入研究，针对肿瘤的特异性靶向治疗成为了新的治疗方向。研究发现，非小细胞肺癌存在EGFR基因突变，且EGFR常在非小细胞肺癌中过表达。肿瘤发生后，存在EGFR突变的肿瘤细胞对靶向药物的敏感性明显增高[6]。目前，认为EGFR可通过配体与受体结合，然后发生二聚体化和C-末端酪氨酸的磷酸化，激活酪氨酸激酶亚区，激活下游信号传导通路，从而控制细胞的增殖、分化和凋亡[7-8]。当EGFR发生突变后，其过表达会加强下游信号通路的信号传递，从而促使细胞过度增殖及侵袭性增长，此为突变型非小细胞肺癌的发生机制[9-10]。

利用竞争性抑制等方式减少EGFR与ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶亚区被激活，阻断下游的信号通路以减少细胞的繁殖是EGFR-TKI治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的作用机制，主要药物包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等[11-12]。其中，埃克替尼是中国自主研发的靶向抗肿瘤药物，也是目前国内临床上最常用的药物。目前，已知埃克替尼的作用包括能够抑制非小细胞肺癌细胞的生长、转移，促进其凋亡，减少肿瘤内血管生成等[13-15]。本研究的中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者应用盐酸埃克替尼治疗1个月后，总有效率为70.80%，疾病控制率为90.77%，均高于对照组，且观察组TNM分期为ⅢB、Ⅳ期患者的疾病控制率更高（P＜0.05），说明盐酸埃克替尼对中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗效果明显，特别是ⅢB、Ⅳ期。除了通过抑制酪氨酸激酶的活性发挥作用，盐酸埃克替尼还被认为能够通过增强患者的免疫功能激活自然杀伤细胞从而促进肿瘤细胞凋亡[16-17]。本研究证实了这一点。本研究发现，治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组治疗前，且明显高于对照组，分析其机制可能是盐酸埃克替尼能够促进血液中白细胞介素-2的水平，从而激活体液免疫和细胞免疫[18-19]。另外，本研究发现，两组患者的主要不良反应均为皮疹，其次为食欲下降，恶心、呕吐等。不良反应较轻，且两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这主要是由于盐酸埃克替尼的针对性强，仅作用于EGFR，不会影响其他配体或者受体。

综上所述，应用盐酸埃克替尼治疗中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的临床效果显著，其不仅直接作用于EGFR，抑制非小细胞肺癌细胞的增长，还会增强患者机体的免疫功能，促进肿瘤细胞凋亡，且不良反应轻，安全性较高，值得临床推广应用。