丙型肝炎病毒现症感染人群中非原发肝癌恶性肿瘤的常见类型和临床特点△

车轶群，张岳，王迪，沈迪，罗扬

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1检验科，2内科，北京100021

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）为黄病毒科肝炎病毒属，是由单股、正链RNA编码的单链多蛋白体。丙型肝炎是严重危害公众健康的重大传染性疾病。HCV的生物学特点和宿主的免疫功能等因素共同决定了单凭机体自身的免疫功能难以有效清除HCV，使高达50%～80%的HCV感染者发展为慢性肝炎[1-3]。

血清抗HCV抗体检测是诊断HCV感染的重要实验室筛查方法，具有价格低廉、方便快捷等优点，但假阳性率较高，最重要的是不能有效区分现症感染和既往感染[4]，而HCV RNA能够定量检测HCV的复制情况，因此，世界卫生组织（WHO）明确规定将HCV RNA检测作为HCV现症感染的确认实验[5]。慢性HCV感染是公认的肝细胞肝癌的高危致病因素，但慢性HCV感染者的多种非肝癌恶性肿瘤的发病率和病死率也高于一般人群却极少被关注[6]，国内关于HCV现症感染患者合并非原发肝癌恶性肿瘤的报道极少，值得注意的是，肿瘤患者是一个特殊的群体，HCV现症感染会使肿瘤患者的治疗更加复杂。因此，本研究回顾性分析HCV现症感染合并非原发肝癌恶性肿瘤患者的病历资料，总结其临床特点和HCV现症感染对抗肿瘤治疗的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月至2019年5月于中国医学科学院肿瘤医院进行HCV RNA定量检测的987例就诊者，检测结果显示，HCV现症感染患者197例，排除病理证实的原发肝癌患者143例、常规进行HCV RNA定量监测的慢性丙型肝炎患者4例、无恶性肿瘤证据者2例，共纳入HCV现症感染合并非原发肝癌恶性肿瘤患者48例。

1.2 方法

1.2.1 HCV RNA定量检测采用HCV核酸定量检测试剂（上海科华生物工程股份有限公司），在Light Cycler 480Ⅱ全自动荧光定量PCR系统（罗氏公司）上检测。HCV RNA定量检测试剂盒的最低检出限为 5×102IU/ml。结果判定：HCV RNA≥5×102IU/ml为阳性；HCV RNA＜5×102IU/ml为阴性。同时采用试剂盒带质控品和第三方HCV RNA质控品做为室内质控品，每次实验均保证室内质控结果在控。

1.2.2 资料收集收集48例HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤患者的流行病学资料、实验室检测结果、合并感染情况、病理诊断、相关治疗和生存情况。高病毒载量定义为HCV RNA＞4×105IU/ml，低病毒载量定义为HCV RNA≤4×l05IU/ml[7]。谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）的参考值范围为15～40 U/L（男），13～35 U/L（女）；谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的参考值范围为 9～50 U/L（男），7～40 U/L（女）；谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）的参考值范围为10～60 U/L（男），7～45 U/L（女），检测值高于2倍正常值上限（upper limit of normal value，ULN）判定为阳性，其余判定为阴性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCV现症感染并发非原发肝癌恶性肿瘤的病理类型和流行病特征

48例HCV现症感染合并非原发肝癌恶性肿瘤患者的肿瘤病理类型：胃肠道恶性肿瘤19例（其中胃癌6例、结肠癌5例、直肠癌4例、食管癌3例、胰腺癌1例），肺癌12例，恶性淋巴瘤6例，鼻咽癌4例，软组织肉瘤2例，宫颈癌2例，乳腺癌2例，子宫内膜癌1例。48例HCV现症感染合并非原发肝癌恶性肿瘤患者的年龄为44～74岁，中位年龄为60岁；其中男32例（24例有吸烟史，17例有饮酒史），女16例（均无饮酒史，只有1例有吸烟史）。东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分：0分19例，1分28例，2分1例；就诊时丙型肝炎病史18例，乙型肝炎病史2例。

2.2 HCV现症感染合并其他病毒感染情况

48例HCV现症感染合并非原发肝癌恶性肿瘤患者中，36例（75.0%）合并其他病毒感染，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染 31例[HBV活动性感染（HBsAg阳性）3例，HBV既往感染（HBsAg阴性，抗HBc阳性伴或不伴抗HBs阳性）28例]，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）（EB病毒阳性诊断标准为外周血EBV DNA水平增高[8]）和HBV共感染2例，EBV感染2例，EBV和人乳头状瘤病毒共感染1例，未检出梅毒或艾滋病毒阳性患者。4例鼻咽癌患者均检出EBV阳性，1例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤检出EBV阳性。

2.3 不同临床特征HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤患者的肝功能情况

30例（77.1%）HCV现症感染非肝癌恶性肿瘤患者就诊时AST、ALT和GGT均≤2倍ULN。比较不同性别、HCV载量、是否HBV共感染、饮酒史、和既往治疗情况HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤患者的肝功能情况，结果显示，仅高HCV病毒载量患者的GGT阳性率高于HCV低病毒载量患者，差异有统计学意义（P=0.038），而不同性别、年龄、饮酒史和既往治疗情况HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤就诊时的AST、ALT和GGT阳性率比较，不同HCV载量HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤患者就诊时的AST、ALT阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 不同临床特征HCV现症感染合并非肝癌恶性肿瘤患者的肝功能情况（n=48）

2.4 HCV现症感染对非原发肝癌恶性肿瘤患者治疗的影响

患者均于本院根据肿瘤类型和分期情况接受综合治疗，手术治疗28例，其中27例为根治术，HCV现症感染不影响医师对手术术式的选择及患者术后的恢复；放疗10例，均按计划完成；化疗27例，具体方案及方案调整由经管医师决定，其中22例患者化疗前AST和ALT均≤2倍ULN的患者中，15例按计划完成化疗，6例患者需要减量，1例淋巴瘤患者未用利妥昔单抗；5例化疗前AST和ALT均＞2倍ULN的患者中，1例患者需要减量，2例患者只能给予单药化疗，2例患者不能化疗。20例患者在随后的复查中监测了HCV RNA的表达，其中只有5例患者的HCV RNA转为阴性，其他15例持续存在病毒复制。

3 讨论

流行病学调查研究显示，在中国，肝炎病毒感染是导致原发肝癌的首位原因，由HCV感染导致的肝癌约占全部肝癌的10%[9]。虽然肝脏是HCV最主要的靶器官，但HCV也可以诱导肝外病理变化，包括混合冷沉球蛋白血症、迟发性皮肤卟啉症、膜增生性肾小球肾炎、干燥综合征、甲状腺炎及中枢和周围神经系统脱髓鞘疾病，这些肝外表现部分被认为是由HCV引起的宿主免疫反应所致，而不是由病毒直接感染细胞所造成，特别是HCV的慢性抗原可以促进B淋巴细胞克隆扩增，产生和释放单克隆和多克隆抗体并生成免疫复合物，这些免疫物质沉积在小血管和肾小球毛细血管壁激活补体，最终造成组织损伤[10]。此外，一些研究已经表明，HCV可以感染肝脏以外的器官和组织，已经在外周血细胞、肾脏、皮肤、口腔黏膜、唾液腺和胰腺组织中检出HCV抗原和（或）基因组序列[11]。数据显示，慢性HCV感染同样会增加感染者罹患其他恶性肿瘤的风险，Allison等[6]报道的美国流行病调查结果显示，慢性HCV感染患者除肝癌外，胰腺癌、直肠癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌的发病率均明显增加。Kamiza等[11]报道中国台湾的数据显示，HCV感染患者的胆囊癌、肝外胆管癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的发病率增加。本研究结果显示，HCV现症感染患者合并的非肝癌恶性肿瘤中，主要以胃肠道肿瘤最为常见，其次为肺癌和淋巴瘤，与上述相关报道[6,12]大致相符。HCV具有高度变异性，且基因型繁多，分布广泛，常见的有HCV 1a、1b、2a、2b和3a五种亚型。关于HCV基因型与非原发肝癌的关系的报道非常少，王乃昌等[13]研究结果显示，13例HCV RNA阳性的原发肝癌患者中，除l例未能分型外，其余12例均为HCV 1b型；15例非原发肝癌恶性肿瘤患者中，除13例（86.7%）为HCV 1b型外，其余2例（13.3%）均为HCV 2a型，这与HCV 1b型病毒具有较强的复制能力有关。

HCV现症感染患者容易并发其他病毒感染，这与患者的免疫功能下降有关，其中以合并HBV感染最为常见，与Mavilia等[12]研究结果相符，这是因为HCV和HBV存在相同的感染途径。动物模型及体外实验证明，HCV可抑制HBV的病毒复制和HBsAg的表达，大多数共感染患者的血清病毒检查以HCV为主，即HCV RNA复制活跃，而HBV DNA呈低水平复制或非复制状态，且从临床表现来看，HCV和HBV共感染患者的肝硬化及肝癌的发生风险高于单独HCV或HBV感染[14]。本研究中，75.0%（36/48）的HCV现症感染患者合并其他病毒感染，其中86.1%（31/36）为HBV共感染，其次为EBV共感染。遗憾的是，本研究没有对每个患者进行EBV检测，而仅对鼻咽癌和部分淋巴瘤的患者进行了EBV的检测，结果显示，4例鼻咽癌患者均为HCV和EBV共感染，但HCV和EBV之间是否存在协同作用尚不可知。

本研究中大多数HCV现症感染患者的肝功能大致正常，这可能与本院是肿瘤专科医院有关，因为HCV慢性感染伴有肝功能异常的患者需要在综合医院的肝病科治疗和随访，在肝病复查的过程中若发现合并恶性肿瘤后也多于综合医院就诊。本研究结果显示，就诊时高HCV载量患者的GGT阳性率高于低病毒载量患者，表明病毒的复制对肝功能还是有影响的，这与张玥的报道是一致的[7]。

目前，尚无关于HCV现症感染对非原发肝癌患者抗肿瘤治疗的影响的报道。本研究中，HCV现症感染患者均按计划完成手术和放疗，但对于需要接受化疗的患者，化疗前的肝功能状况对治疗存在影响，在22例化疗前AST和ALT≤2倍ULN的患者中，只有6例（27.3%）需要减量；而对于5例化疗前AST和ALT＞2倍ULN的患者，全部需要对治疗方案进行调整。因此，HCV现症感染的患者进行抗病毒治疗时，维持正常的肝脏功能非常重要。

本研究显示，只有18例（37.5%）患者就诊时自诉有丙肝病史，只有20例（41.7%）的患者在随后的复查中监测了HCV RNA的表达，其中只有5例患者的HCV RNA转为阴性，其他15例持续存在病毒复制，表明大多数医师和患者均忽视HCV现症感染的治疗和监测。因近5年才开展HCV RNA检测，纳入随访观察的HCV现症感染患者数量有限，还需进一步扩大例数，深入研究。

综上所述，HCV现症感染人群中最常见的非原发肝癌恶性肿瘤为胃肠道肿瘤，肝功能在2倍ULN范围内，HCV现症感染不影响患者接受抗肿瘤治疗。对于HCV现症感染的非肝癌恶性肿瘤患者，需要重视HCV的治疗和监测。