非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变危险因素分析*

熊林楷 黄小华 杨根辉 肖辉 徐炎良 陈颖兰

（1 江西省肿瘤医院 南昌330029；2 江西省遂川县人民医院 遂川343900；3 江西省黎川县人民医院 黎川344600；4 江西省德安县人民医院 德安330400）

根据病理类型，肺癌可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两类，其中NSCLC 约占所有肺癌患者的80%。随着分子生物学技术的发展，靶向治疗NSCLC 已成为当前医学研究的热点，并取得了长足的进展。表皮生长因子受体（EGFR）是ErbB 家族成员之一，是目前临床研究最多的NSCLC 治疗靶点，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）亦成为了NSCLC 最常用的靶向治疗药物[1～2]。本研究旨在探讨NSCLC 患者EGFR 基因突变的危险因素。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年3 月江西省肿瘤医院收治的111 例NSCLC 患者作为研究对象。上述研究对象包括男54 例，女57 例，年龄28～86 岁，平均（60.8±10.3）岁。根据EGFR 突变结果将其分为突变组（76 例）与非突变组（35 例）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：经病理检查确诊为NSCLC；既往无肺癌治疗史；TNM 分期可评估。（2）排除标准：临床资料收集不全；合并其他恶性肿瘤。

1.3 研究方法 收集研究对象15 项临床资料指标，采用单因素分析法、多因素Logistic 回归分析法进行分析。

1.4 观察指标 15 项临床资料指标包括性别、年龄、T 分期、N 分期、M 分期、病理组织学分类、并发脑转移、并发骨转移、并发其他脏器转移、体力状况ECOG PS 评分，血清癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（Cyfra 21-1）、糖链抗原15-3（CA15-3）、鳞状细胞癌抗原（SCCA），吸烟史。（1）临床分期、T 分期、N 分期、M 分期参考国际癌症控制联盟（The Union for International Cancer Control,UICC）在2017 年颁布的肺癌TNM 分期标准（第8版）判定。（2）ECOG PS 评分标准：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异为0 分；能自由走动、从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动为1 分；能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动为2 分；生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅为3 分；卧床不起，生活不能自理为4 分；死亡为5 分[3]。（3）血清肿瘤标志物检测：采集研究对象静脉血4～5 ml，以转速3 000 rpm离心分离血清，取血清进行检测，检测方法均为化学发光法。（4）吸烟史判断标准如下：计算研究对象的吸烟指数，吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数，吸烟指数≥100 为有吸烟史，＜100 为无吸烟史[4]。

1.5 统计学分析 采用SPSS23.0 统计软件进行数据分析，正态分布计量资料采用（±s）表示，偏态分布计量资料采用中位数（第1 四分位数～第3 四分位数）表示，两组之间正态分布计量资料比较采用成组设计t检验、偏态分布计量资料比较采用Mann-WhitneyU检验、计数资料比较采用χ2检验，单因素分析筛选出有统计意义的指标再行多因素Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响NSCLC 患者EGFR 突变的单因素分析两组患者的性别、年龄、病理组织学分类、M 分期、吸烟史相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；T 分期，N 分期，并发脑转移，并发骨转移，并发其他脏器转 移，ECOG PS 评分，血清CEA、CyFra 21-1、CA15-3、SCCA 相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 影响NSCLC 患者EGFR 突变的单因素分析（±s）

表1 影响NSCLC 患者EGFR 突变的单因素分析（±s）

指标 突变组（n=76） 非突变组（n=35） χ2/t/Z P性别（例，男/女）年龄（岁）病理组 学分类（例，腺癌/其他）T 分期（例，T1/T2/T3/T4）N 分期（例，N0/N1/N2/N3）M 分期（例，M0/M1）并发脑转移（例，是/否）并发骨转移（例，是/否）并发其他脏器转移（例，是/否）ECOG PS 评分（分）CEA[M（P25～P75），ng/ml]CyFra 21-1[M（P25～P75），ng/ml]CA15-3[M（P25～P75），U/ml]SCCA[M（P25～P75），U/ml]吸烟史（例，有/无）32/44 59.5±9.6 73/3 19/33/14/10 6/9/34/27 2/74 9/67 18/58 30/46 1.01±0.11 22.66（4.26～73.38）11.54（5.32～18.13）36.54（15.39～76.37）1.2（0.6～1.9）27/49 22/13 63.7±11.3 28/7 9/19/2/5 2/3/20/10 7/28 3/32 8/27 11/24 1.03±0.17 33.78（22.78～41.78）4.18（2.72～39.728）47.10（19.32～78.21）0.9（0.6～1.7）22/13 4.131 0 2.007 4 5.702 1 3.315 5 1.501 1 7.511 4 0.034 9 0.009 1 0.665 9 0.743 5 0.451 0 1.853 0 0.600 0 0.308 0 7.259 8 0.043 8 0.047 2 0.018 6 0.364 1 0.687 3 0.006 5 0.872 1 0.927 2 0.438 0 0.458 8 0.652 0 0.064 0 0.549 0 0.758 0 0.007 5

2.2 影响NSCLC 患者EGFR 突变的多因素Logistic 回归分析 多因素Logistic 回归分析显示，女性、腺癌、M1分期、无吸烟史是NSCLC 患者EGFR 突变的独立危险因素（P＜0.05），年龄是NSCLC 患者EGFR 突变的非独立相关因素（P＞0.05）。见表2。

表2 影响NSCLC 患者EGFR 突变的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

流行病学调查研究显示，我国2013 年肺癌发病数、死亡数分别为73.3 万例和59.1 万例，粗发病率、粗死亡率分别为53.86/10 万、43.41/10 万，其发病率、死亡率均居恶性肿瘤第1 位[5]。国家癌症中心登记数据显示，通过分析1988～2005 年10 个肿瘤登记处的连续数据发现，肺癌发病率呈现逐年上升趋势，年平均增长1.63%[6]。全国死因监测系统登记数据显示，2004～2010 年间肺癌的死亡率由31.49/10万上升至36.10/10 万，年度变化百分比为8.04%[7]。肺癌已成为肿瘤导致死亡的“第一杀手”，成为当前肿瘤学研究的重点、热点。

随着分子生物学技术的发展，分子靶向治疗已在多种恶性肿瘤治疗方面取得了长足的进展。EGFR 属于Ⅰ型生长因子家族，是ErbB 家族成员之一，其由胞外配体结合区、跨膜区、胞内区构成。当EGFR 与配体结合后即可形成同源或异源二聚体，引起构象变化，可激活胞内酪氨酸激酶、分子内磷酸化，通过多个细胞内信号通路调节肿瘤发生与转移的多个环节[8]。基于EGFR 的上述特点，以其为靶标的分子靶向治疗受到国内外肿瘤界的普遍关注，TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于晚期NSCLC 治疗。

目前，国内外已有关于NSCLC 患者EGFR 基因突变危险因素的研究，其中女性、腺癌、无吸烟史3 个因素已得到公认，但是其他因素与EGFR 基因突变的关系却存在争议。肖芸等[9]报道，低分化、血清CEA＞5 ng/ml 与NSCLC 患者EGFR 基因突变密切相关。刘俊等[10]报道，ECOG PS 评分≤1 分的NSCLC 患者更易发生EGFR 基因突变。田树雄等[11]报道，TTF-1 蛋白表达阳性的NSCLC 患者EGFR基因突变率高。而本研究发现，NSCLC 患者EGFR基因突变与血清CEA 水平、ECOG PS 评分之间的关系不大，但M 分期却是其独立危险因素。分析其原因，可能是我科收治的肺癌患者以晚期为主，此时患者多已发生淋巴结转移从而得出阳性结论，因此建议对淋巴结转移的晚期NSCLC 患者也应加强EGFR 突变检测，并根据检测结果指导临床治疗。