顺铂及培美曲塞联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期肺腺癌疗效分析

雷彬花 薛凌飞

（河南省三门峡市中心医院肿瘤内科一病区 三门峡472000）

肺腺癌发病早期缺乏典型性症状，多数患者入院诊治时，病情已进展至晚期（TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期），失去了手术治疗的最佳时机[1]。临床常用药物化疗治疗晚期肺腺癌患者，但总体疗效及预后均欠佳。肺腺癌好发于老年人，化疗所产生的一系列不良反应会给患者造成明显不适，使得耐受低，治疗依从性受到严重影响，而降低药物使用剂量又无法保证疗效[2]。因此需加强对晚期肺腺癌有效性、安全性及理想治疗方案进行深入研究。本研究通过回顾性分析方式探讨顺铂+培美曲塞+重组人血管内皮抑制素（恩度）方案在晚期肺腺癌患者临床治疗中的应用效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1～12 月本院收治的64 例晚期肺腺癌患者作为研究对象，根据治疗方案不同将其分为对照组和观察组，各32 例。对照组男19 例，女13 例；年龄60～79 岁，平均（63.7±4.7）岁；病程6～16 个月，平均（10.6±1.5）个月；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。观察组男18 例，女14 例；年龄61～78 岁，平均（64.1±4.3）岁；病程5～15 个月，平均（10.8±1.2）个月；TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期18 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入组标准 纳入标准：符合晚期肺腺癌临床诊断标准，且经细胞学或组织学检查确诊；Karnofsky能状态评分（KPS）不低于70 分；影像学测量到病灶最大直径≥2 cm，且首次接受治疗；预计生存期≥3个月；临床诊治资料保存完整。排除标准：心电图检查结果异常；伴有严重骨髓造血功能障碍（Ⅲ-Ⅳ级）；合并肾、肝、心等重要脏器功能障碍；伴有精神性疾病；合并免疫功能障碍；伴有脑转移或重度感染；具有驱动基因突变阳性。

1.3 治疗方法 两组患者均先口服叶酸（国药准字H32023302）400 μg/d，至化疗结束后21 d 停服。给药前7 d 内肌肉注射维生素B12（国药准字H41021261）1 次，100 μg，以后每3 个周期肌注1次，同时给予顺铂（国药准字H53020409），静脉滴注，75 mg/m2，共分3 d 给药。在此基础上，对照组给予培美曲塞（国药准字H20143380）500 mg/m2治疗，静脉滴注，每隔3 周注射1 次。观察组给予培美曲塞+ 恩度（国药准字S20050088）治疗，恩度7.5 mg/m2，静脉滴注，1 次/d。连续用药治疗14 d，每隔3 周滴注1 次。培美曲塞使用方法同对照组。所有患者均治疗3 周作为1 个周期，行3 个周期化疗后观察治疗效果，并进行相关评估。

1.4 观察指标 （1）两组血清肿瘤标志物变化情况比较，治疗前后抽取患者空腹状态下静脉血检测，测定指标为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清癌胚抗原（CEA）、神经烯醇化酶（NSE）、糖类抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、细胞角蛋白19 片段（CY-FRA21-1）。（2）两组近期疗效比较，完全缓解（CR）：病灶消失，未出现新病灶维持时间超过4 周；部分缓解（PR）：病灶较治疗前缩小＞50%，无新病灶时间维持在4 周以上；稳定（SD）：病灶增大＜25%或缩小未超过50%，无新病灶出现时间维持4周以上；进展（PD）：治疗前病灶体积增加≥25%，或有新病灶出现。总有效率=（CR 例数+PR 例数+SD例数）/总例数×100%。（3）两组不良反应发生情况比较（胃肠道反应、脱发、骨髓抑制）。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS22.0 统计学软件进行分析处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清肿瘤标志物变化情况比较 治疗前，两组相关血清肿瘤标志物检测对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组各项水平均较对照组低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清肿瘤标志物变化情况比较（±s）

表1 两组血清肿瘤标志物变化情况比较（±s）

CY-FRA21-1（ng/ml）对照组观察组组别 n 时间 TNF-α（pg/ml）NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）CA199（U/ml）AFP（ng/ml）32 32治疗前tP对照组观察组32 32治疗后tP 7.50±2.35 7.51±2.43 0.016 0.992 5.60±2.17 4.35±1.05 2.933 0.020 24.68±5.63 24.74±5.27 0.044 0.967 17.66±4.37 11.34±2.74 6.931 0.000 11.05±2.32 11.07±2.28 0.034 0.974 9.68±2.25 4.62±0.64 14.654 0.000 76.54±6.24 76.58±6.65 0.024 0.985 62.50±5.62 51.24±3.46 9.651 0.000 21.25±5.16 21.32±5.25 0.053 0.956 15.22±3.36 10.27±2.31 6.867 0.000 4.54±1.23 4.53±1.32 0.031 0.977 2.82±0.36 1.73±0.26 13.885 0.000

2.2 两组临床疗效及不良反应发生情况比较 治疗后，观察组临床总有效率优于对照组（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较，无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效及不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

晚期肺腺癌患者因已失去手术治疗的最佳时机，因此治疗应选用化疗为主的综合方案，以延长患者的生存时间。晚期肺腺癌患者多数为老年人，通常伴有诸多重要器官功能衰退，治疗过程中药物代谢速度相对较为缓慢，往往无法耐受高强度的化疗[3～5]。因此制定治疗效果良好、副作用较小的化疗方案，对此类患者病情控制效果的提高、预后改善均具有重要意义。

培美曲塞是目前在临床上逐渐获得广泛应用的一种新型多靶点抗叶酸代谢药物，实际应用过程中表现出良好广谱抗癌作用，可对肿瘤细胞生长进行有效抑制，应用于非鳞癌患者治疗可获得良好效果，且毒副作用相对较小[6]。张敏等[7]研究指出，选用培美曲塞单用或该药物与其他药物联合给予晚期非小细胞肺癌患者治疗，均表现出良好治疗有效性及安全性。目前，培美曲塞已在非小细胞肺癌患者临床治疗中获得广泛应用，且已被作为晚期或转移患者临床治疗的一线药物。恩度是一种近年来逐渐被应用于癌症患者临床治疗的新型重组人血管内皮抑制素。该药应用时主要通过抑制肿瘤新生血管形成，实现抑制肿瘤生长，控制其发生转移的作用[8]。该药物目前已被公认为临床应用有效性最理想的血管生成抑制剂。目前，培美曲塞、恩度单独使用的研究已较多，但两种药物联合使用的研究还相对较少。血清肿瘤标志物在疾病诊断中发挥着重要作用，同时在病情进展判断方面也具有一定指导价值。目前，临床实验及研究已证实具有良好敏感性、特异性的血清肿瘤标志物主要为TNF-α、NSE、AFP、CA199、CEA及CY-FRA21-1 等。诸多研究表明，肺癌进展阶段不同、类型不同，患者血清肿瘤标志物表达水平也不同，相关指标表达异常对于肺癌类型、病情进展情况判断均有重要参考价值。本研究结果显示，两组患者血清肿瘤标志物（TNF-α、NSE、CEA、CA199 及AFP、CY-FRA21-1）水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析原因可能是培美曲塞能够抑制二氢叶酸还原酶、胸苷合成酶等的活性，使嘌呤、嘧啶合成受到阻碍，进而抑制肿瘤细胞增殖；恩度可通过对内皮细胞在血管的迁移进行抑制，阻断肿瘤细胞营养运输，进而发挥良好抑制肿瘤增殖及转移作用；两种药物联合使用，在不增加药物剂量基础上增强药效，获得协同增效效果，因此可使患者病情获得更好地控制。研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而不良反应总发生率组间比较则无显著性差异（P＞0.05）。进一步证实了联合治疗方案可获得良好治疗有效性及安全性。综上所述，选用顺铂+培美曲塞联合恩度方案给予晚期肺腺癌患者治疗，可使患者血清肿瘤标志物水平有效降低，获得良好治疗有效性及安全性。