半夏白术天麻汤对原发性高血压的作用机制研究

唐林 黎宗宝 白瑞娜

摘要 目的：分析半夏白術天麻汤对痰浊中阻型原发性高血压患者外周血EPCs数量、NO、VAGF的影响。方法：选取2017年1月至2018年5月海南省人民医院收治的痰浊中阻型原发性高血压患者86例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组43例。2组患者均予以高血压常规治疗及运动、日常生活、运动指导，观察组在此基础上再予以注半夏白术天麻汤治疗。对2组患者治疗前、后血压、外周血EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞变化情况、外周血EPCs分泌VEGF、NOF功能变化进行比较。评价2组患者临床疗效并比较总有效率，比较2组患者药物不良反应率。结果：治疗后观察组患者血压控制临床总有效率、EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞较、NO、VEGF、MDA、SOD的表达均较对照组高（P<0.05），而观察组治疗后SBP、DBP及治疗期间药物不良反应率均较对照组患者低（P<0.05）。结论：半夏白术天麻汤治疗痰浊中阻型原发性高血压患者可有效提升患者EPCs数量，提升分泌VEGF、NO的能力，促进患者血管内皮功能，提升血压控制疗效，且不增加药物不良反应，具有较高的临床价值。

关键词 痰浊中阻型原发性高血压;半夏白术天麻汤;血管内皮祖细胞数量;分泌功能细胞;一氧化氮;血管内皮生长因子

Abstract Objective：To analyze the effects of Banxia Baizhu Tianma decoction on the number of EPCs， NO and VAGF in peripheral blood of patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension. Methods：A total of 86 phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension patients admitted to Hainan General Hospital from January 2017 to May 2018 were selected， and were randomly divided into control group and observation group according to the random number table method， with 43 cases in each group. Patients in both groups were given routine hypertension treatment and exercise， daily life， and exercise guidance. The observation group was given Banxia Baizhu Tianma decoction in addition. The changes in blood pressure， number of peripheral blood EPCs， proliferating cells， migrating cells， and changes in peripheral blood EPCs secreting VEGF and NOF were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy of the two groups were evaluated and the total effective rate， adverse drug reactions/toxic side effects of the two groups of patients were compared. Results：After treatment， the total clinical effective rate of blood pressure control， the number of EPCs， proliferating cells， migrating cells， NO， VEGF， MDA， and SOD in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while the SBP， DBP and the adverse drug reaction rates were lower in the observation group than those in the control group （P<0.05）. Conclusion：In treating patients with phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension， Banxia Baizhu Tianma decoction can effectively increase the number EPCs， enhance the ability to secrete VEGF and NO， promote the patient′s vascular endothelial function， improve the efficacy of blood pressure control， and does not increase the toxic side effects of drugs， and has high clinical value.

Keywords Phlegm-turbidity obstructing middle-jiao type essential hypertension; Banxia Baizhu Tianma Decoction; Number of endothelial progenitor cells; Secretory functional cells; Nitric oxide; Vascular endothelial growth factor

中图分类号：R242;R285.6 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.022

高血压（Hypertension）是临床最为常见的心血管系统基础疾病，是临床绝大多数心血管疾病最为重要的危险因素。高血压病因机制复杂，与个体生活习惯、饮食结构、活动情况等关系密切。血管长期承受高压导致血管内皮细胞再生能力下降，弹性降低，管腔狭窄，供血能力降低而对靶器官心、脑、肾造成器质性及功能性损伤而并发多种疾病[1]。自1997年发现骨髓和外周血中存在内皮细胞的前体细胞一内皮祖细胞（Endothelialprogenitor Cellsj，EPC），及其与高血压之间密切关系以来，引起了临床对高血压患者内皮祖细胞的高度关注，在治疗高血压的药品研发工作中，引入了内皮祖细胞的数量、功能相关指标作为疗效观察指标[2]。中重度高血压患者需要长期药物治疗，目前治疗高血压的西药不良反应及不良反应较大，长期服用的依从性难以保证[3]。近年来，中医药引起所具有的不良反应小，不良反应率低等优势，在治疗慢性疾病方面获得医患青睐[4]。中医将高血压归为眩晕范畴，其中医证型分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰浊中阻型，其中痰浊中阻型为主要的类型之一[5]。本研究采用半夏白术天麻汤辅助降压药物治疗痰浊中阻型原发性高血压患者，观察其对患者外周血内皮祖细胞数量及分泌VEGF、NO等的影响，探讨可能的疗效机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年5月海南省人民医院收治的痰浊中阻型原发性高血压患者86例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组43例。对照组中男29例，女14例，年龄45～65岁，平均年龄（56.84±7.69）岁，平均体质量（73.57±7.86）kg，平均BMI指数（23.49±4.24）kg/m2，病程1～8年，平均病程（1.94±0.53）年，观察组中男30例，女13例，年龄45～65岁，平均年龄（56.84±7.69）岁，平均体质量（73.69±7.79）kg，平均BMI指数（23.58±4.21）kg/m2，病程1～7年，平均病程（1.89±0.49）年。2组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究方案经海南省人民医院伦理委员会批准实施[伦理审批号：2017年（伦）审第2号]。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合1999年WHO制定的高血压诊治指南中高血压Ⅱ期诊断标准：1）SBP：160～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或DBP：100～109 mm Hg，2）并符合以下中的至少一项者：a.影像检查下见左室肥大，b.眼底动脉变窄，c.尿蛋白或血浆肌酐浓度轻微升高;d.超声或X线下可见动脉粥样斑块。

1.2.2 中医诊断标准 由同一位经过培训的中医师参照《中药新药临床研究指导原则》[6]、《中医病症诊断疗效标准》[7]对眩晕的诊断及分型标准进行诊断积分型。中医眩晕诊断标准：头晕目眩，视物旋转，轻者闭目即止，重者如坐车船，甚则仆倒;可伴恶心呕吐，眼球震颤，耳鸣耳聋，汗出，面色苍白等;慢性起病逐渐加重，或急性起病，或反复发作。中医证型：肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰浊中阻型。痰浊中阻型诊断标准：患者血压升高，常伴头晕头胀、沉重如裹、胸闷多痰、肢体沉重麻木、苔腻、脉滑此为痰浊中阻型辨证要点。

1.3 纳入标准 1）年龄18～65岁，不限性别;2）确诊前2周内未费用药物;3）符合西医Ⅱ期高血压诊断标准及中医眩晕诊断标准及痰浊中阻型证型;3）符合药物保守治疗指征;4）自愿参加，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）继发性高血压患者;2）合并有其他系统如心、脑、肝、肾、血液系统、呼吸系统、消化系统、神经系统等严重疾病者;3）不信任中医药者;4）其他可能影响研究结果者。

1.5 脱落与剔除标准 1）未严格按照研究方案治疗者;2）研究方案所需资料未收集完整者。

1.6 治疗方法 患者均进行高血压相关知识宣教，指导其建立良好的生活、饮食习惯、适量运动、肥胖者减重等，采用高血压常规药物缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217），1粒/d，睡前口服，若血压不能得到有效控制者，日剂量可增加至160 mg，或加用利尿剂。连续服用4周。观察组患者在常规治疗基础上，再予以半夏白术天麻汤治疗。中药组方：天麻、远志、枳殼、竹茹、橘红各10 g、白术、枣仁、菖蒲、茯苓各15 g，甘草6 g、半夏9 g。加水500 mL，煮沸后文火煎煮至300 mL，早、晚分服，每日1剂，连续治疗4周为1疗程。本方案所用中药材均由本院中药房提供。

1.7 观察指标 比较2组患者治疗前、后血压控制指标、外周血EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞变化情况、外周血EPCs分泌功能变化。评价2组患者临床疗效并比较总有效率，比较2组患者药物不良反应率。

1.7.1 外周血EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞检测  患者入组后未治疗前、完成治疗后，采集空腹静脉血于肝素抗凝管中，Ficoll-Pague离心后取中间层单个核细胞层，EGM-2培养基培养1周，成为贴壁细胞。取部分贴壁细胞于Lac-LDL培养液中孵育1 h，经多聚甲醛固定，再置于Lectin抗体溶液中孵育1 h，于荧光显微镜下观察拍片，红绿双染色细胞为内皮祖细胞，随机选取3个视野计数内皮祖细胞数量。取部分贴壁细胞置于胰消化酶中消化VEGF的DMEM培养基置于Boyden小室的下室，消化后的贴壁细胞置于上室，培养24 h，刮去未迁移细胞，甲醛固定，Giemsa染色，显微镜下计数迁移细胞数量。贴壁细胞经消化后，悬浮于DMEM培养液中，将相同数量的组内皮细胞接种到被人纤维连接蛋白96包被的培养孔内，加MTT培养4 h后取下层溶液加二甲基亚砜充分振摇，于酶标仪490 nm处测定OD值，计算内皮祖细胞增殖能力。

1.7.2 外周血EPCs分泌VEGF、MDA、SOD及NO检测 分别采集治疗前、治疗后所有患者的空腹静脉血，离心得上层血清，经EGM-2-MV培养基继续培养12 h，取部分培养细胞经20%浓度患者血清培养24 h，采用黄嘌呤氧化法测定上清液中超氧化物歧化酶（SOD）活力，采用比色法检测血清NO水平，试剂盒购自Biovision公司，采用酶联免疫法检测血清VEGF，试剂盒购自biorbyt公司。

1.7.3 血压控制相关指标比较 患者治疗前、后，由经培训的检测人员对患者的舒张压、收缩压和肱动脉内径进行测定，治疗前后测定时间±0.5 h内，连续测定3次，取平均值进行统计。

1.7.4 药物不良反应监测 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，每月监测一次血常规、肝功、肾功，综合判定是否出现药物不良反应。

1.8 疗效判定标准 患者完成治疗后，由经过培训的医师参照《中药新药临床研究指导原则》对高血压疗效判断标准判断所有患者临床疗效，显效：治疗后舒张压下降≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并至正常范围，或舒张压下降≥20 mm Hg。有效：舒张压下降<10 mm Hg，但已至正常范围，或舒张压下降10～19 mm Hg，但未至正常范围;或收缩压下降≥30 mm Hg;无效：未达上述标准者。总有效率=显效率+有效率。

1.9 统计学方法 采用SPSS 19.1统计软件进行数据分析，其中计数资料以（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者高血压控制临床疗效比较 治疗2周后，观察组患者血压控制临床总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后血压控制相关指标比较 2组患者SBP、DBP均较治疗前下降，且观察组均明显低于对照组（P<0.05），2组患者治疗前后肱动脉内径比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞变化比较 2组患者治疗后EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞较治疗前均明显提升，且研究高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后EPCs分泌功能相关指标比较 2组患者NO、VEGF、MDA、SOD均较治疗前明显增加，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 不良反应比较 2组患者治疗过程中药物不良反应率比较差异无统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

高血压患者因各种原因导致的血管损伤是其并发多种心血管疾病的病理基础。血管内皮细胞功能障碍在高血压的发病中发挥至关重要的作用，同时高血压疾病又加重了内皮细胞功能障碍。阻力血管和交换血管的再生落后于心肌细胞的增生，受损血管内皮再生减少致使微血管减少，导致重塑的心肌缺血而发生一系列心血管事件[8-9]。自内皮祖细胞成功分离后，内皮祖细胞相关药物制剂成为心脑血管病药物研究热点，其通过刺激血管形成达到减缓心血管疾病恢复、促进新生血管和再内皮化的目的。目前临床研究显示，大部分降压药物对内皮祖细胞的理化性质具有正性调节作用，达到治疗疾病的目的[10]。

高血压在中医典籍中无此病名，对照临床症状描述，高血压与中医典籍中的“肝风”“眩晕”疾病较为一致。在中医典籍中，“肝风”“眩晕”为本虚标实之症。臨床表现以乏力、头晕、目眩为主[11-12]。重则站立困难，意识昏聩。中医病机为饮食不节、作息不律等日久致脾胃阳虚，进而出现精神疲倦，痰浊中阻[13]。在诸多中医典籍中将痰饮作为眩晕发展的主要病机，其病因为喜食肥甘厚味，日常饮食无节，过度忧思焦虑、疲劳等。日久损及脾胃，脾主运化，而致水谷精微运化失调，致痰浊中阻[14-15]。

本研究采用半夏白术天麻汤治疗痰浊中阻型原发性高血压患者，观察治疗疗效及安全性及对患者外周血内皮祖细胞数量、分泌NO及对VEGF因子功能的影响，分析其疗效可能机制。结果显示，半夏白术天麻汤治疗的患者在临床血压控制效率、血流动力学改善方面更具优势，在提升EPCs数量、增殖细胞、迁移细胞方面效果更好，治疗后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表达水平提升由于单纯的常规高血压治疗。且半夏白术天麻汤治疗并未增加患者的药物不良反应率。半夏白术天麻汤方自《医学心悟》，在李东垣的《脾胃论》中也有论述[16]。其功用为补脾胃，化痰湿，定虚风，是治疗脾胃虚弱，痰湿内阻，虚风上扰、致成痰厥头痛之经方。方中半夏味辛，性温，归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功效[17]。临床治疗痰多咳喘，痰饮、眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛等中医病症。天麻味甘，性平;归肝经，具有化痰熄风、平肝养、止目眩之功效[18]。“无痰不作眩”为中医描述眩晕与痰饮之间的关系[19]。半夏燥化湿痰以治其本，用天麻息风平肝而治其标，天麻半夏药对标本兼顾，功专化痰息风，治眩晕、头痛。白术为健脾利湿要药，发挥健脾功效，促进水湿运化达化痰止咳之功;茯苓可促进白术的健脾利湿功效，枳壳、橘红、竹茹三药联用，降呃逆，理气、调脾胃，远志、枣仁、菖蒲三药宁心安神，炙甘草调和诸药[20]。全方共奏化痰熄风、理气止眩、健脾燥湿之功。

综上所述，半夏白术天麻汤辅助治疗痰浊中阻型原发性高血压患者可有效提升患者血管内皮祖细胞数量及分泌功能，促进患者血管内皮功能，提升血压控制疗效，且不增加药物不良反应，具有较高的临床价值。

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（2020-02-29收稿 责任编辑：徐颖）