分层应变技术评价乳腺癌患者序贯化疗后左室收缩功能的研究

张 戈，刘 冲，付 昕，李海茹，张 蕾，赵 鹏，邸郅欣，田家玮

（哈尔滨医科大学附属第二医院超声医学科，黑龙江 哈尔滨 150086）

乳腺癌是威胁女性生命健康最常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年增高趋势。蒽环类药物化疗后序贯使用曲妥珠单抗是Her-2 过表达型乳腺癌术后治疗的重要组成部分。然而，化疗后引起的心脏毒性是导致乳腺癌术后患者心源性死亡的主要原因，继发心力衰竭的患者5 年生存率不足25%[1]。因此，在心力衰竭发生前，早期发现心脏功能的变化至关重要。分层应变技术是在二维斑点追踪成像 （2D-STI）基础上发展起来的新技术，可通过对左室心肌各层应变进行逐层分析，来评价心肌各层整体及局部收缩功能，能对左室收缩功能进行更为细致准确评价。本研究通过应用分层应变技术评价乳腺癌患者蒽环类药物和曲妥珠单抗药物序贯化疗后的左室收缩功能的变化，旨在为临床提供一种早期发现乳腺癌化疗患者心肌损伤的新方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

随机连续选取前来哈尔滨医科大学附属第二医院就诊并进行乳腺癌根治手术后拟行术后规范化蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗的患者30 例，作为病例组（A 组）。化疗药物剂量：蒽环类药物累积剂量200～400 mg/m2，曲妥珠单抗累积剂量150～350 mg/m2[2]。另选取年龄与病例组相匹配的我院体检正常的女性30 例作为对照组（B 组）。排除标准：①伴发心肌梗死或经介入治疗等心血管疾病；②有放、化疗病史；③糖尿病；④高血压；⑤未完成连续17 个周期的失访者。所有患者均为女性，年龄40～76 岁，平均（58.0±7.0）岁。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器

采用GE 公司Vivid E9 超声诊断仪，配备M5s探头，频率1.5～4.0 MHz，图像分析采用Echo PAC脱机工作站。

1.2.2 方法

图像采集时间：A 组分别于化疗前 （T0 期）、应用蒽环类药物化疗4 周期后（T1 期）及序贯应用曲妥珠单抗17 周期后（T2 期）采集患者图像并存储。

常规超声心动图： 受检者取左侧卧位，平静呼吸，连接同步心电图。取胸骨旁左室长轴切面测量左室舒张末期内径（LVDd）、收缩末期内径（LVDs）。取心尖四腔心切面将脉冲多普勒取样线置于二尖瓣口测量舒张早期峰值流速（E 峰）、左房收缩期峰值流速（A 峰），计算E/A；在组织多普勒条件下，四腔心切面将取样线置于室间隔基底段及左室侧壁二尖瓣环处，分别测量舒张早期运动速度（e’）、（e’’），计算E/e’比值；采用Simpson 双平面法测量左室射血分数（LVEF）。

2D-STI 分层应变采集及参数：①获取心尖四腔心、两腔心及三腔心切面动态图像，调节取样框的大小，使其完整包括左室整个轮廓，图像帧频50～80帧/s，连续存储3 个心动周期的动态图像；②将动态图像导入Echo PAC 工作站中，手动描记左室心内膜边界，追踪不满意时手动可微调，启动追踪选项，随后软件自动分析生成左室心内膜下心肌、心肌中层及心外膜下心肌整体纵向应变（GLS）。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组间一般临床资料、常规超声参数及应变参数比较

A 组T0 期与B 组在年龄、性别、体质量指数、血压、心率比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组间各常规超声参数及心肌各层GLS 比较无统计学差异（P＞0.05）（表1，图1）。

2.2 T1 期与T0 期常规超声参数及应变参数比较

T1 期与T0 期LVEF 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而T1 期心内膜下心肌GLS 较T0 期明显减低 （P＜0.01）（图2），心肌中层与心外膜下心肌GLS 两时间点间比较无明显差异（P＞0.05）（表2）。注：1：与T0 期比较，P＜0.05。

表1 两组间常规超声参数比较

图1 A 组T0 期患者，女，35 岁，四腔心切面，各层纵向应变值正常。Figure 1.Patients in stage T0 of group A,female,35 years old,with four-chamber cardiac section,the longitudinal strain value of each layer is normal.

图2 A 组T1 期患者，女，42 岁，四腔心切面，与T0 期比较，各层纵向应变值减低。图3 A 组T2 期患者，女，50 岁，四腔心切面，与T0、T1 期比较，各层纵向应变值均减低。Figure 2.Patients in stage T1 of group A,female,42 years old,with four-chamber cardiac section,compared with stages T0,the longitudinal strain values of all layers were reduced.Figure 3.Patients in stage T2 of group A,female,50 years old,with four-chamber cardiac section,compared with stages T0 and T1,the longitudinal strain values of all layers were reduced.

表2 A 组T1 期与T0 期心肌各层纵向应变参数比较

2.3 T2 期与T0 期常规超声参数及应变参数比较

T2 期与T0 期LVEF 比较差异无统计学意义（P＞0.05），而T2 期心内膜下心肌与心肌中层GLS均较T0 期明显减低，差异有统计学意义（P＜0.05）（图3），心外膜下心肌GLS 的T2 期与T0 期比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 A 组T2 期与T0 期心肌各层纵向应变参数比较

2.4 T2 期与T1 期常规超声参数及应变参数比较

T2 期与T1 期LVEF 比较差异仍无统计学意义（P＞0.05），而T2 期心内膜下心肌及心肌中层GLS均较T1 期明显减低（P＜0.05），心外膜下心肌GLS两个时间点比较无统计学差异（P＞0.05）（表4）。

3 讨论

心脏毒性是乳腺癌术后化疗患者产生的重要不良反应之一，心脏毒性主要表现为心肌损伤引起的心室收缩功能障碍，并且最终将发展为充血性心力衰竭，严重影响了患者的生活质量和预后。现今的临床工作中，大部分患者的心肌损伤都是在LVEF 发生减低后才被发现，但这时的心脏毒性影响已经较为严重，药物干预并不能有助于心肌损伤的恢复。因此，找到一种能够早期无创的发现乳腺癌术后化疗患者心肌损伤的检查方式意义重大。

表4 A 组T2 期与T1 期心肌各层纵向应变参数比较

本研究结果发现乳腺癌患者蒽环类药物化疗后心内膜下心肌GLS 明显减低；当序贯应用曲妥珠单抗后，心内膜下心肌及心肌中层GLS 明显减低，而LVEF 没有变化。说明分层应变技术可早期发现乳腺癌蒽环类药物序贯曲妥珠单抗化疗后患者左室心肌收缩功能细微的改变，对化疗药物导致的亚临床心肌毒性损伤反映更为灵敏，有利于临床早期干预，防止不良预后的发生。

左室心肌由心内膜下心肌、心肌中层及心外膜下心肌三层组成，当受到缺血或室壁应力增加影响时，心肌各层受损程度不同，而心内膜下心肌最先受累，继而是心肌中层和心外膜下心肌[3]。心内膜下心肌由纵向心肌纤维构成，在长轴方向的运动对左室收缩功能起主要作用，而纵向应变是测量纵向心肌纤维收缩期改变的重要指标。本研究所采用的分层应变技术是基于2D-STI，将心肌分为三层，通过对心肌各层纵向应变逐层分析，从而提高了对检测心肌收缩时发生改变的敏感性。可用于对某些疾病早期心肌收缩功能受损进行更为准确的评价。

蒽环类药物致心脏毒性的发病机制主要包括药物诱导心肌细胞产生氧化应激反应，从而使线粒体及肌浆网肿胀，导致心肌细胞凋亡或坏死[4]。何璇等[5]研究发现乳腺癌患者单独使用蒽环类药物后，心内膜下心肌GLS 明显减低，而心肌中层、心外膜下心肌GLS 没有明显变化。这与本研究结果一致。我们分析原因可能是由于心内膜下心肌与心肌中层和心外膜下心肌相比对化疗药物导致的心肌损伤更为敏感，因此这层心肌的功能最先受到心肌毒性的影响。

曲妥珠单抗可促进氧化应激反应和细胞凋亡，并破坏心肌细胞线粒体的功能，同时影响DNA 的修复作用、并可以加重蒽环类药物的心脏损伤[6]。本研究发现在使用蒽环类药物基础上，序贯应用曲妥珠单抗后，心内膜下心肌纵向应变进一步降低，这证实了蒽环类药物序贯应用曲妥珠单抗较单独使用蒽环类药物对心脏的收缩功能影响更大。

同时本研究发现，接受蒽环类药物和曲妥珠单抗序贯治疗后心肌分层纵向应变的减低先于LVEF的改变，这表明其对已经发生的亚临床心脏毒性的检测价值高于LVEF。这与Florescu 等[7]和Keramida等[8]的研究结论一致。分析其原因有以下两点，一是化疗药物导致的损伤先发于局部心肌，此时未发生毒性损伤的心肌节段发挥代偿作用而保证LVEF 维持在正常水平；二是心内膜下心肌毒性损伤常先发于心肌中层及心外膜下心肌，此时心肌中层及心外膜下心肌的代偿作用也会保证LVEF 的正常水平。因此在心肌各层GLS 已出现的亚临床心肌毒性损伤改变时LVEF 仍呈现正常，因此LVEF 不能对这种局限性的损伤作出有效评估。

然而本研究中尚存在以下局限性：首先，本研究样本量较小，有待在后续的研究中扩大样本量做深入探讨；其次，本研究没有对这些病人进行长期随访，因此不能准确了解联合化疗对预后的影响；再次，本研究仅针对心肌各层纵向应变进行分析，而未对心肌各层环向应变进行分析，我们将在后续的研究中做进一步探讨。

综上，2D-STI 分层应变技术通过分析心肌各层整体纵向应变能够对左室收缩功能作出较为准确的评价，进而用以早期发现乳腺癌术后蒽环类药物及曲妥珠单抗序贯化疗后的左室收缩功能的变化。