实时三维超声心动图评价结缔组织病相关肺动脉高压患者的右室逆向重构

白 洋，刘娟娟，宁红霞，马春燕，杨 军

（中国医科大学附属第一医院心血管超声科，辽宁 沈阳 110001）

肺动脉高压 （Pulmonary arterial pulmonary，PAH） 是结缔组织病 （Connective tissue disease，CTD）严重的并发症和主要死亡原因之一。慢性肺动脉压力升高会导致右心室（RV）扩大、功能衰竭甚至死亡。CTD-PAH 患者的发病、治疗方法及对治疗的反应均与其他类型PAH 不同[1-2]，虽然靶向药物使PAH 的长期存活率得到改善，但是CTD-PAH 仍有较高的死亡率[3]，因而针对CTD-PAH 的研究有其必要性。2015 年ESC/ERS 指南建议PAH 患者3～6 月间期超声随访[4]，但未对评价疾病变化的超声指标进行建议。PAH 治疗后RV 的恢复性重构包括结构和功能的恢复，被称为RV 逆向重构（Right ventricular reversere modeling，RVRR）[5]。多项研究已证明实时三维超声心动图（RT-3DE）可较准确评估PAH患者RV 容积与功能的改变[6]，本研究以CTD-PAH为研究对象，使用RT-3DE 评估短期治疗后随临床好转的RVRR，进一步评价超声参数与实验室参数变化的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015 年7 月—2018 年12 月我院风湿免疫科住院的连续CTD 患者，入选标准根据2015 ESC/ERS指南[4]连续多普勒测得三尖瓣反流峰速（TRV）＞3.4 m/s或TRV≥2.9 m/s 同时伴有两项及以上PH 间接指征。排除标准是肺功能测定肺总量＜60%预测值，严重的肺间质疾病，先天性心脏病及左心疾病，包括心肌病、中度及以上左心瓣膜狭窄或反流，收缩功能异常[7]（左室射血分数：男＜52%，女＜54%）和舒张功能异常[8]Ⅱ级及以上。

1.2 仪器与方法

1.2.1 临床数据采集

一般资料：年龄、性别、身高、体质量、心率及根据身高和体质量获得的体表面积（BSA）。

临床资料：CTD 疾病类型，CTD 及PAH 病程，WHO 心功能等级 （WHO-FC），6 min 步行距离（6MWD），血浆脑钠肽（BNP），靶向药物、皮质激素及免疫制剂用药情况。

1.2.2 图像采集与分析

应用Philips EPIC 7C 型彩色多普勒超声诊断仪，X5-1 探头频率为1.0～5.0 MHz，Qlab 超声工作站。全面采集左、右心多个切面图像，每个切面进行连续3 个心动周期动态图像存储。

多普勒超声估测血流动力学参数：PASP 根据简化的伯努利方程评估：PASP=4×TRV2+右房压（RAP）。RAP 根据下腔静脉（IVC）内径及呼吸变化幅度估测[6]。肺血管阻力（PVR）根据公式由PASP 和右室流出道速度时间积分（VTIRVOT）计算[9]： PVR=（PASP/VTIRVOT）+（3，如果RVOT 多普勒频谱出现切迹）。

RT-3DE 参数： 通过Tomtec 工作站对RV 进行三维容积及功能分析；选取聚焦RV 的心尖四腔心三维图像，软件自动勾画出舒张末期及收缩末期RV 心内膜边界，手动调整后，软件通过追踪RV 心内膜边界获得以下参数：RV 舒张末期容积指数（RVEDVi）、收缩末期容积指数（RVESVi）及射血分数（RVEF）。

1.2.3 随访

所有病人在临床初次采集图像后3～6 月超声随访，重复上述图像采集及分析，同时记录患者WHO-FC 等级、BNP 及6MWD 等信息。临床好转定义为WHO-FC 等级减低，BNP 水平减低至正常范围（＜100 pg/mL）或较上次检查减低超过50%。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 研究对象的临床特征

57 例CTD-PAH 患者进入随访研究，经过平均随访时间（4.2±0.9）月，32 例（56.1%）获得临床好转，25 例（43.9%）无明显临床好转。根据有无临床好转，分为临床好转组和无临床好转组。两组年龄、性别、CTD 疾病种类及病程、基线时WHO-FC 及治疗期间用药情况无统计学差异，好转组基线状态下BNP水平、PAH 病程低于无好转组（P＜0.05），超声指标显示两组RVEDVi、RVESVi 及RVEF 无统计学差异，好转组PASP 及PVR 低于无好转组（P＜0.05）。两组基线状态临床特征、入组后用药情况见表1，超声特征见表2。

表1 短期临床好转组和无好转组的一般临床数据比较（）

表1 短期临床好转组和无好转组的一般临床数据比较（）

注：ERAs：内皮素受体拮抗剂；PDE-5：磷酸二酯酶-5。

表2 短期临床好转组和无好转组的超声数据比较（）

表2 短期临床好转组和无好转组的超声数据比较（）

2.2 短期治疗后与基线时临床及超声参数比较

临床好转组随访时WHO-FC 等级及BNP 显著减低（P＜0.01），6MWD 显著增加（P＜0.001）；PASP 及PVR 显著减低，RVEDVi、RVESVi 均显著减小，RVEF 显著增加（P＜0.001），见图1。无好转组随访前后临床参数、超声估测血流动力学参数及RV 大小和功能参数均无统计学差异。CTD-PAH 患者随访前后的临床及超声参数见表3。

图1 RT-3DE 图像显示CTD-PAH 患者治疗前的右室重构和短期治疗后的RVRR。图1a：RT-3DE 显示治疗前右室增大、功能减低（RVEDV：115.9 mL，RVEF：34.6%）。图1b：RT-3DE 显示治疗后RVRR（RVEDV：79.7 mL，RVEF：47.2%）。Figure 1.RT-3DE showed RV remodeling before therapy and RVRR after short-term therapy in a patient with CTD-PAH.Figure 1a:RT-3DE showed RV enlarged and function decreased before therapy(RVEDV:75.9 mL,RVEF:34.6%).Figure 1b:RT-3DE showed RVRR after short-term therapy(RVEDV:53.2 mL,RVEF:47.2%)。

表3 RT-3DE 及2D-STE 比较CTD-PAH 患者随访前后的临床及超声参数（）

表3 RT-3DE 及2D-STE 比较CTD-PAH 患者随访前后的临床及超声参数（）

2.3 基线超声参数预测临床好转的ROC 曲线分析

ROC 曲线分析显示： PASP 预测临床好转的UCA 分别为0.758 （P＜0.01），PASP 的最佳截点值76 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），灵敏度为71.9%，特异度为76.0%。

2.4 短期治疗后临床好转组超声参数变化与BNP变化的关系

治疗后临床好转组PASP 的减低与BNP 减低无显著相关性 （r=0.232，P=0.210）。RVEDVi 及RVESVi 变化与BNP 变化呈正相关，RVEF 变化与BNP 变化呈负相关 （r1=0.529，P=0.002；r2=0.651，P＜0.001，r3=-0.507，P=0.003）；PASP 变化与RVRR 相关性分析显示：PASP 减低程度与RVESVi 变化呈正相关，与RVEF 变化呈负相关 （r1=0.376，P=0.037；r2=-0.366，P=0.043），与RVEDVi 变化无显著相关性（r1=0.346，P=0.057）。超声参数变化与BNP 变化相关性见表4，图2。

表4 RVRR 与BNP 变化的相关性

图2 右室超声参数变化与BNP（log）变化的相关性，图2b 显示RVESVi 变化与logBNP 变化相关性最好（r=0.651，P＜0.001）。Figure 2.Correlation of changes in BNP levels with changes in right ventricular echocardiographyparameters.Figure 2b showed the change in RVESVi had the best correlation with the change in BNP levels(r=0.651,P<0.001).

3 讨论

本研究以CTD-PAH 为研究对象，应用RT-3D评价CTD-PAH 短期治疗后RVRR。研究发现CTDPAH 患者在较短时间治疗下，较大部分病人发生临床好转并随之表现出明显的RVRR。基线时PASP较低、BNP 较低和病程较短的患者更容易临床好转，这潜在表明肺血管病变程度、心衰程度较轻及病程较短的患者更容易通过短期治疗获得好转，超声心动图对PASP 的评估对患者能否短期内获得临床好转有一定提示作用。

2015 ESC/ERS 指南[4]建议治疗有变化的PH 患者3～6 月间期超声心动图随访，但超声参数变化与临床好转之间关系尚未见详细报道。本研究发现CTD-PAH 患者随临床好转，血浆BNP 水平明显降低。BNP 水平与心衰程度及血流动力学参数密切相关[10]，RV 负荷增加导致心肌细胞内BNP 合成被激活以防止心血管疾病的体积或压力过载[11]，血浆BNP浓度的升高与PAH 患者的死亡率增加有关[12]，因而BNP 减低程度可以作为心衰好转程度的参考指标。本研究评价超声参数的变化与BNP 变化的相关性，研究发现PASP 减低程度与BNP 减低程度无显著相关性，RV 容积减小和功能增加与BNP 减低程度有显著相关性。

PASP 常用来评价CTD-PAH 肺血管病变的严重程度，但在同样的PASP 下，不同患者的RV 功能及心功能状态可能不同。已有研究证实，在同样压力负荷下，RV 可以表现为适应性重构或适应不良性重构[13]，适应性重构患者RV 扩大程度较轻，功能相对保留，可以维持接近正常的心指数，适应不良性重构RV 明显扩大、心肌纤维化、功能明显恶化，心指数减低，心衰症状严重。因此同样在评价治疗效果时，心衰好转程度与PASP 减低程度可能不平行。CTD-PAH 患者的自身免疫性炎症反应可能会累及RV 心肌，影响心肌对负荷适应性[14-15]。靶向药物和免疫抑制治疗CTD-PAH 在降低肺动脉压力和控制全身炎症的同时可能增加部分患者RV 对压力负荷的适应性。RT-3DE 已经被证实可以对RV 的容积和功能进行较为准确的评估[16]。本研究临床好转组PASP 的减低与RV 容积减小和功能提高仅呈现低度相关，但RVEF/PASP 在治疗后显著升高，RVEF/PASP 可以代表RV 功能与升高肺动脉压力的耦合情况[17]，因而RVEF/PASP 的升高也表明治疗增加了RV 对压力的适应性。该结果暗示RVRR 不完全是压力负荷减低的结果，可能与RV 对负荷适应性增加有关。

BNP 减低程度与RV 容积减小和功能增加均有显著相关性，相对于功能的恢复，RV 容积的减小与BNP 变化显示出更好的相关性。根据Frank-Starling机制，在压力增大情况下心肌通过增加肌纤维初长度，即增大心腔容积代偿性获得增加的收缩力，维持相对正常的搏出量，那么反之随疾病好转，心腔容积减小使心肌初长度减小，此时RV 功能增加可能是不明显的。因此，虽然RVEF 可以评价RV 功能的变化，但在逆转性重构中RV 容积的变化与BNP 变化有更密切的相关性。而由于RVESVi 更少受到容量负荷的影响，更能反应心衰程度的好转。Schwaiger等[18]对PAH 患者及Schoen 等[19]对房间隔缺损患者的研究中同样证实RVESVi 与BNP 变化有更好的相关性。但另一项PAH 患者治疗期间心衰进一步加重的研究中，Gan 等[20]证实RVEF 与BNP 的变化相关性最强。这可能暗示在适应不良性重构中，由于心室扩大已达代偿极限，RV 在容积明显增大的基础下发生功能进一步恶化，RV 功能减低与心衰加重的相关性优于容积，相反在逆转性重构中，RVESVi是反应心衰好转的更好的指标。已有研究证实RVRR 对PAH 的预后有重要预测价值[5]，RVESVi 作为评价RVRR 的最佳指标，可能有重要的预后价值，值得进一步研究。

本研究证实CTD-PAH 患者RV 逆向重构与心衰的好转密切相关，RT-3DE 获得的RVESVi 可作为评价RVRR 的良好指标。