负荷心肌超声造影测定冠状动脉血流储备的临床应用

刘佳楠，孙宇佳，安换换，方小梅，陈丽娜，相 菲，韩 薇

（哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000）

冠状动脉血流储备 （Coronary flow reserve，CFR） 是最大冠状动脉扩张状态下的冠状动脉血流量与静息状态下的冠状动脉血流量的比值，是评价冠状动脉微循环障碍 （Coronary microcirculation dysfunction，CMD）的一项重要指标。近年无创方法评价方法CFR 日益受到关注，已有研究证实，负荷心肌超声造影 （Myocardial contrast echocardiography，MCE）定量分析CFR 是评估CMD 的有效方法[1]，通过负荷MCE 计算的CFR 与冠脉造影和PET 显像获得的结果具有良好的一致性[2-3]。目前，CMD 无法通过现有影像技术进行可视化检查[4-5]，负荷MCE主要采用2.0 作为CFR 的临界值，CMD 定义为CFR<2.0[6]。本研究目的在于探讨负荷MCE 测定CFR 的无创方法，并将其应用于CMD 的诊断，明确CMD 的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

我们纳入了161 例2018 年6 月—2019 年12月在哈尔滨医科大学附属第一医院因胸痛入院的患者，所有患者住院期间均接受冠状动脉造影或冠脉CTA 检查，除外阻塞性冠状动脉疾病。入选标准为：①有心绞痛症状；②心外膜冠状动脉狭窄<50%；③接受腺苷三磷酸（ATP）负荷MCE 检查，临床资料完整。排除

标准为：①急性及陈旧性心肌梗死、既往行冠脉血运重建的患者；②瓣膜病；③先天性心脏病；④严重的室性心律失常；⑤严重的肝肾功能损坏；⑥图像质量欠佳的患者。

1.2 临床资料

收集所有患者详细的临床资料，包括年龄、性别、既往疾病史（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和饮酒史等）以及血液生化指标（TnI、BNP、白细胞、血脂、尿酸）。

1.3 负荷MCE 检查

图1 冠状动脉微循环功能正常患者静息（图1a）和ATP 负荷状态下（图1b）QLab 定量分析拟合曲线。CFR=MBF负荷/MBF静息，计算CFR 为3.38。图2 CMD 患者静息（图2a）和ATP 负荷状态下（图2b）QLab 定量分析拟合曲线。计算CFR 为1.37。Figure 1.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 1a) and ATP stress(Figure 1b) in patients with normal coronary microcirculation function.CFR=MBFstress/MBFrest,CFR=3.38.Figure 2.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 2a) and ATP stress(Figure 2b) in patients with CMD.CFR=1.37.

使用飞利浦IE33 超声心动图系统（Philips Ultrasound，荷兰）和S5-1 探头获得图像，探头频率为1.8/3.6 MHz。二维超声图像采集常规参数，包括二尖瓣瓣口E 峰和A 峰的峰值速度、E 峰减速时间（DT），组织多普勒成像检测二尖瓣瓣环运动速度（e’），并计算E/A，E/e’。造影剂为注射用六氟化硫微泡（声诺维Sonovue，意大利Bracco 公司）。在高机械指数（MI=1.7）脉冲作用下爆破微泡，通过低MI（MI=0.1）获得至少15 个心动周期以评估心肌灌注，选取心尖2 腔、3 腔和4 腔切面进行MCE 检查，帧频调整为25～30 Hz。用ATP 进行药物负荷心肌超声造影，应用剂量为160 μg/（kg·min），总输注时间为6 min[7]。检查过程中以及检查结束后20 min 内监测患者血压和心电图，存储原始图像进行后续分析。

1.4 MCE 定量分析

使用QLab 7.1 版本（Phillips Medical Systems，荷兰）对MCE 图像进行定量分析，以心尖2 腔、3 腔和4 腔切面定量分析心肌灌注[8]。收缩末期将感兴趣区域（ROI）放置在心肌节段中，ROI 内不包括左心室腔和心外膜。QLab 软件根据指数曲线拟合公式自动计算每个ROI 内的平台期信号强度（A）和信号强度增加率 （β）[9]。A×β 代表心肌血流量（Myocardial blood flow，MBF），CFR=MBF负荷/MBF静息（图1，2）。CMD 定义为CFR<2.0。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 负荷MCE 检测CFR

全部患者均进行了负荷MCE 检查，定性观察静息及负荷状态下心肌灌注水平（图3）。用QLab 定量分析静息和负荷后平台期A 和β。计算MBF（MBF=A×β） 和CFR （CFR=MBF负荷/MBF静息）。我们根据CFR 结果将研究人群分为冠状动脉微循环功能正常组（CFR＞2.0）和CMD 组（CFR＜2.0）。其中正常组为78 例（48.4%），CMD 组为83 例（51.6%）。

2.2 临床资料分析

本研究纳入了161 例患者，其中男66 例，女95例。对两组间临床资料进行比较（表1），结果显示与正常组相比，CMD 患者中合并高脂血症和糖尿病者显著增加，甘油三酯水平更高（P<0.05），两组在年龄、性别、肌钙蛋白Ⅰ（TNI）、B 型钠尿肽（BNP）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、尿酸、白细胞、吸烟饮酒史及高血压方面无显著差异（均P＞0.05，表1）。

2.3 正常组和CMD 患者心脏超声参数比较

本研究纳入161 例非阻塞性胸痛患者，心脏超声结果显示，与正常组相比CMD 患者E/e’＞15 的比例明显增加（P<0.05），左房前后径和左室后壁厚度明显增加，E/A 和e’明显降低（均P<0.05）。其余超声参数在两组间无显著差异（P＞0.05）（表2）。

表1 冠状动脉微循环功能正常组与CMD 组临床资料比较

2.4 CMD 影响因素的多元Logistic 回归分析

单因素分析显示，与正常组相比CMD 组患者中合并高脂血症和糖尿病的人数显著增加，甘油三酯水平明显升高，以及E/e’＞15 比例明显增加，E/A和e’明显降低（均P<0.05）。将高脂血症、糖尿病、甘油三酯、E/e’＞15、E/A 和e’ 作为协变量，CMD 作为因变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示E/e’＞15 是CMD 的独立影响因素（表3）。

3 讨论

本研究发现，非阻塞性胸痛患者中CMD 的患病率为51.6%。其中男性患病率为56%，女性为48%，统计学分析显示CMD 与性别无关（P＞0.05）。这与更大人群中的研究结果相一致。Murthy 等研究了1 218 例患者，用PET 检测CFR，以CFR<2.0 为标准诊断CMD。结果显示，在无心外膜血管狭窄的人群中CMD 患病率为52%，男性患病率为51%，女性为54%[10]。表明CMD 发生没有性别差异，并不在女性中高发。负荷MCE 诊断CMD 具有与PET 良好的一致性，是评价CMD 的有效方法。此外，CMD 与性别无关也可能与并存的其他调节机制有关。虽然已经证明在性激素的作用下女性的冠状动脉血管舒缩张力低于男性，但是并存的其他调节机制可能抵消这种性别差异，如自主神经调节[11]、氧化应激[12]、腺苷[13]、内皮素-1[14]和血管紧张素Ⅱ[15]等。

表2 正常组和CMD 组患者心脏超声参数比较

表3 CMD 影响因素的多元Logistic 回归分析

图3 负荷MCE 检查。图3a～3c：flash 后不同时间点静息MCE。图3d～3f：ATP 负荷时flash 后不同时间点MCE（箭头所示为心内膜下心肌灌注减低）。Figure 3.Stress MCE in a patient.Figure 3a～3c:MCE at different time points after flash during rest.Figure 3d～3f:MCE at different time points after flash during ATP stress(arrows indicate decreased endocardial myocardial perfusion).

冠状动脉微循环功能受多方面因素影响。在本研究中，与冠状动脉微循环功能正常者相比，CMD中糖尿病和高脂血症比例明显增加，提示血糖和血脂均能导致冠状动脉血管舒缩功能障碍，损害微循环功能[16]。这与以往的研究结果相一致[17]，血脂增高能通过非内皮细胞途径对冠状动脉微循环舒张功能造成损伤。此外，Huang 等[18]在2 型糖尿病患者中发现，糖化血红蛋白含量＞7.0%是CFR 降低的独立危险因素，严格控制血糖可以降低CMD 的发生率。提示，血糖升高能通过内皮和非内皮细胞途径对微循环功能造成损害。

我们的研究发现，E/e’＞15 是CMD 发生的独立危险因素，提示CMD 发生与左室舒张末压（LVEDP） 升高有关。我们的研究与以往研究相一致，Elhabyan 等[19]在210 例冠脉造影未发现狭窄的患者中发现，LVEDP 升高与心内膜下缺血密切相关，这可能是患者出现心绞痛症状的主要机制。E/e’＞15 反映LVEDP 升高[20]。已知心肌灌注主要发生在心脏舒张期，受心外膜和心内膜之间的压力梯度影响。当左室舒张功能不全、LVEDP 升高时灌注压差减小，可能导致心肌微循环灌注量减少。心内膜下层心肌比其他部分更容易受到缺血性损伤，微循环灌注不足将导致心内膜下的心肌缺血。此外，心肌的需氧量主要受以下因素影响：心率、后负荷、LVEDP、心肌质量和心肌收缩力。LVEDP 升高可能降低心肌微循环灌注、并增加心肌耗氧量，这可能是非阻塞性冠心病患者出现胸痛症状的重要机制之一。

综上所述，负荷心肌超声造影是测定CFR 的有效无创方法，在非阻塞性胸痛患者中CMD 发病率高达51.6%，且与左室舒张末压升高有关。与无症状、健康人群相比，胸痛症状不仅导致了患者生活质量下降，而且半数患者可能合并CMD，这将增加心血管事件的发生率及死亡率[21]。同时反复的冠脉造影和CT 检查也增加了创伤和患者的经济负担，浪费了宝贵的医疗资源。因此，无创CFR 检测方法的应用和CMD 准确有效的识别具有重要的临床意义。