甘精胰岛素联合口服降糖药疗效不佳的用药选择——门冬胰岛素案例分享1例

徐爽(案例提供)，梁琳琅(点评)

北部战区总医院内分泌科，辽宁 沈阳 110000

1 病例资料

患者男性，退休，66岁。因多饮、多尿6年，加重伴体重减轻1年，间断心慌、手抖1个月入院。患者于6年前无明显诱因出现乏力、多饮、多尿等症状，在本院内分泌科门诊查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)13.6mmol/L，尿酮体(+)，诊断为2型糖尿病合并酮症。酮症治愈后口服盐酸二甲双胍片0.5g、2/d，全天血糖控制尚可。3年前因血糖控制不佳入我院治疗，FPG 18.6mmol/L，餐后血糖(postprandial glucose,PPG)21.4mmol/L，糖化血红蛋白(hemoglobin Alc,HbA1c)9.8%，给予甘精胰岛素28U睡前皮下注射，并联合口服二甲双胍500mg/ d TID，血糖控制好转后出院。出院后自行根据间断血糖监测结果逐渐调整甘精胰岛素剂量。近1年来多饮、多尿症状加重，伴体重减轻。近1个月经常于夜间间断出现心慌、手抖、出虚汗，未测夜间血糖，多次自行进餐好转。近日自测FPG 12.0～13.0mmol/ L，PPG 16.0～19.0mmol/L，为调整治疗入住我院。目前使用甘精胰岛素剂量每日40U(患者入院前自行根据血糖情况，增加剂量至40U)，睡前皮下注射。

既往有高血压病，否认冠心病等慢性疾病史，否认肝炎、结核等传染病病史，无外伤手术及输血史，否认药物食物过敏史。否认家族性遗传病史。吸烟史30余年，有饮酒史。

查体：身高173cm，体重71kg，体质量指数(body mass index，BMI)23.7kg/m2，腰围88cm，血压150/112mmHg。神志清楚，双瞳孔等大等圆，浅表淋巴结未触及，巩膜无黄染，颈软，颈静脉无怒张，心界不大，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双肺听诊无啰音，腹平软，肝脾未触及，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。病理性反射未引出。

实验室检查：入院时FPG 13.6mmol/L，早餐后2h血糖18.5mmol/L，HbA1c)9.9%，空腹C肽0.6ng/ mL，2两馒头餐2h C肽1.8ng/mL(胰岛功能明显衰减)；血酮体正常；尿常规示尿蛋白(+)，尿微量白蛋白/尿肌酐＞300m g/g，尿蛋白定量1.9g/24h；血肌酐98μmol/L，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)65.82mL/(min•1.7 3 m2)；血脂检查示总胆固醇(total cholesterol,TC)6.10mmol/L，甘油三酯(triglyceride,TG)2.35mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)3.78mmol/L；糖尿病相关自身抗体检测均为阴性；心电图检查提示窦性心动过速；眼底检查诊断为糖尿病性视网膜病变(Ⅰ期)、视网膜动脉硬化。加强监测血糖发现凌晨3点血糖3.8mmol/L，且无低血糖症状。

入院诊断：2型糖尿病，糖尿病性视网膜病变(Ⅰ期)，糖尿病合并慢性肾脏病(CKD 2期)，高血压2级，高脂血症。

2 初步分析

患者老年男性，体型中等，糖尿病病史6年，合并糖尿病性视网膜病变、肾病、高血压及高血脂，近1年来多饮、多尿症状加重，伴体重减轻，近1个月常于夜间间断出现心慌、气短等症状，进餐可好转，自测空腹及餐后血糖明显增高，甘精胰岛素联合二甲双胍较大剂量依旧控制不佳。根据患者病情，可以选择的治疗方案如下：①增加口服药种类？②基础加餐时胰岛素(3短1长)强化治疗？③预混胰岛素类似物2～3次/d皮下注射？等。

3 诊治经过

患者治疗方案中基础胰岛素剂量较大0.56U/(kg•d)，且已出现夜间低血糖，继续增加基础胰岛素剂量不仅难以控制FPG、使HbA1c达标，还会增加严重低血糖风险；二甲双胍为1500mg/d，具有剂量优化空间；因患者胰岛功能明显衰减，补充餐时胰岛素治疗应是直接应对措施，而加用口服药种类不宜做为优选。根据《中国2型糖尿病防治指南》高血糖控制路径建议：当HbA1c≥9.0%、FPG≥11.0mmol/ L时，可行胰岛素短期强化治疗，强化治疗方案可以是基础加餐时胰岛素(1长3短)，或是预混胰岛素类似物2～3次d注射治疗。考虑到方案调整、出院前转换、注射装置等的简单便利及经济性，采用了优化胰岛素方案为预混胰岛素(门冬胰岛素30)2次/d注射，既可同时控制空腹和餐后血糖，不增加低血糖风险，又用单一注射装置解决全天胰岛素注射，并具有药物经济学优势。由于患者存在夜间低血糖，入院第1天晚上甘精胰岛素减量至28U，凌晨3点血糖3.8mmol/L，未再出现心慌、手抖，次日FPG 9.5mmol/L，较之前有好转，说明此前可能有更为严重的低血糖。因空腹胰岛素及糖负荷后胰岛素分泌差，仍需全天胰岛素覆盖，故改为门冬胰岛素30每日2次皮下注射；二甲双胍剂量同时优化至2000mg/d，并采用缓释片口服1次/d，因此将门冬胰岛素30起始转换剂量设定为20U/d。住院期间血糖监测结果见表1。

表1 住院期间血糖监测结果(5点血糖)

出院后随访，4周后患者FPG 4～6.5mmol/L，PPG 8～10mmol/L，降糖治疗方案门冬胰岛素30早14U晚12U皮下注射，二甲双胍缓释片2000mg/d，无胃肠道不良反应，未在出现心慌、手抖，患者对当前治疗方案满意，监测血糖，定期复诊。

4 案例点评

2型糖尿病指南永远是言近旨远的，故知易而行难。学习2型糖尿病是需要循于指南，但不可拘于指南。虽然《中国2型糖尿病防治指南》、《美国糖尿病学会防治指南》强调二甲双胍的基础用药[1-2]，但是当二甲双胍联合基础胰岛素血糖控制无法达标的时候，我们又该如何处置呢？

该患者使用基础胰岛素和口服二甲双胍控制血糖，调整剂量超过3个月当HbA1c仍然不达标，应及时分析原因，并合理调整治疗方案。经权衡利弊，更换为预混门冬胰岛素30每日2次注射。循证医学证据表明，预混胰岛素类似物不仅可以控制空腹血糖，还同时控制餐后血糖，并且低血糖发生风险与基础胰岛素相当，安全性良好。本病例的胰岛素优化方案选择和临床效果给予我们深刻的启发。

该患者治疗调整的成功经验在于：①该老年患者已经有糖尿病视网膜病变及肾病(后者不除外肾源性疾病)，但eGFR下降程度并非二甲双胍的应用禁忌。值得注意的是：患者曾酮症起病，入院调整为门冬胰岛素30，剂量不大，血糖控制明显好转，说明患者对胰岛素敏感，结合其分泌减低的C肽水平，2型糖尿病诊断有待商榷，不除外成人隐匿自身免疫糖尿病的可能；但胰岛素剂量大幅下调血糖控制好转亦不除外肾小球滤过率下降使胰岛素在肾脏灭活减少所致；②近一个月心慌手抖，必须排除低血糖，加强监测、调整治疗是当务之急；③患者BMI只有23.7kg/m2(非肥胖)，胰岛素抵抗不会很严重，但用了甘精胰岛素28U(较高剂量)，空腹血糖(清晨)依然达到9.5mmol/L，必须警惕以往清晨高血糖是否存在somogi现象(基础胰岛素过量的问题突显)；④换用门冬胰岛素30早14U、晚12U皮下注射，基础胰岛素减至18.2U/d，却增加餐时胰岛素7.8U/d，实现了空腹与餐后血糖双满意，说明胰岛素用法存在“基础量偏大、餐时胰岛素不足”的问题；⑤改变二甲双胍用法：缓释片2000mg口服1/d，同时将甘精胰岛素(28U/d)转换为门冬30胰岛素(早14U、晚12U皮下注射)后，从每日4次用药(3次口服，1次注射)，减少为3次(1次口服，2次注射)；患者依从性会改善，提高了生活质量，并不增加低血糖反应，对老年患者更有利于坚持胰岛素治疗。

该患者的失败经验在于：①该患者6年前起病是以无诱因出现“酮症、高血糖”，当初没有及时评估胰岛β细胞功能，笔者认为该患者虽为2型糖尿病，但是起病就酮症，说明胰岛素(基础与餐时)是不足的，需要基础胰岛素和餐时胰岛素双补，只补基础胰岛素会存在“木桶定律”；②该患者频发手抖、心慌，但未监测血糖，不能确诊低血糖的存在，这大大增加了治疗的盲目性和胰岛素的滥用。对病程较长的，且合并多种并发症的老年糖尿病患者，这是极为不利的。患者近一年出现体重下降，提示血糖控制差，体内胰岛素水平低下，血糖波动大，分解代谢旺盛，这也加速并发症发生发展。

二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药，如二甲双胍+基础胰岛素血糖控制不佳，应审视二甲双胍剂量是否优化到位，且可以通过采用缓释剂型减少用药次数，以增加患者依从性，进一步发挥联合胰岛素治疗优势互补、取长补短的诸多优势；与胰岛素起舞，也要抽丝剥茧，理清基础与餐时胰岛素的需求比例，勿持一物而乱砌。笔者认为：该患者从独倚基础胰岛素，到胰岛素餐时管理，实现了举重若轻、春风化雨的疗效，这是每一位的医学工作者必须深思的。