从国内外指南探析速效胰岛素类似物：胰岛素泵优化应用之选

2020-09-07赵维纲

药品评价 2020年9期

赵维纲

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科与国家卫生健康委员会重点实验室，北京 100730

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者胰岛β细胞功能绝对受损，起病时即需起始胰岛素替代治疗，并需维持终生[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者随着病程延长和胰岛β细胞功能的进行性减退，多数最终也需胰岛素治疗。中国2型糖尿病防治指南[2]推荐，在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案，进行胰岛素强化治疗。胰岛素强化治疗方案包括每日多次胰岛素注射(multiple daily injection，MDI)和持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)。CSII较MDI更接近生理性胰岛素分泌模式。与MDI的强化胰岛素治疗方案相比，CSII治疗减少低血糖发生的风险[3,4]，显著降低糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，同时减少胰岛素用量[5]。这可能得益于胰岛素泵中基础成分胰岛素输注吸收得更好，在皮下组织吸收的变异性小，基础胰岛素浓度稳定[6]。此外，胰岛素泵无需单独注射，使用方便灵活，患者依从性高，有利于提高患者生活质量。基于疗效、安全性和治疗满意度等方面具有明确优势，胰岛素泵在糖尿病患者治疗中的应用不断增加。胰岛素泵进入中国市场已有20余年，个人长期泵使用者接近4万，其中44%为T1DM患者，54%为T2DM患者，其他原因引起的糖尿病患者约占2%。约有3000家中国医院开展了胰岛素泵院内治疗，推测接受短期胰岛素泵治疗的患者已超过百万[7]。

1 以指南为纲，规范胰岛素泵临床应用

随着胰岛素泵临床应用的不断推广，需要制定临床指南以规范其使用。在这一形势下，国内外多个内分泌学会发布了适用于本国临床现状的胰岛素泵治疗指南。下文将结合中外胰岛素泵治疗指南，讨论胰岛素泵治疗的适应证、血糖控制目标、剂量设定与分配、胰岛素制剂选择，重点关注胰岛素泵治疗中的常见不良反应，并分析其影响因素和解决方案。

1.1 胰岛素泵治疗的适应证由于胰岛素泵设备和耗材花费不菲，临床医生需要掌握胰岛素泵治疗的适应证，以便合理选择适当的患者。2014年中国胰岛素泵治疗指南[7]和2016年美国内分泌学会(The Endocrine Society，TES)成人CSII指南[8]给出了胰岛素泵治疗适应证的相关推荐。2016 TES成人CSII指南还指出，任何类型的糖尿病住院患者可继续使用胰岛素泵，前提是医院有明确的方案评估患者是否适合胰岛素泵治疗，并有适当的监测和安全流程。2020美国糖尿病学会(American DiabetesAssociation，ADA)指南[9]也就CSII的适用人群给出了相应建议。详见表1。总之，中外指南均推荐长期依赖胰岛素注射、血糖控制难度较大和期望改善治疗满意度的糖尿病患者可采用胰岛素泵治疗，同时需要加强血糖监测，并建立完善的安全处理流程。

表1 国内外指南推荐的胰岛素泵治疗适应证

1.2 胰岛素泵的剂量设定与剂量分配[7]在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物，速效胰岛素类似物效果更佳。对未接受过胰岛素治疗的患者，根据不同的糖尿病类型胰岛素剂量设定为：1型糖尿病：一日总量(IU)＝体重(kg)×(0.4～0.5)；2型糖尿病：一日总量(IU)＝体重(kg)×(0.5～1.0)。对已接受胰岛素治疗者，开始胰岛素泵治疗时的剂量设定见表2。

表2 已接受胰岛素治疗者换用胰岛素泵治疗时每日胰岛素用量的换算

2 胰岛素泵故障的机械原因及优化方案

胰岛素泵在使用过程中，可能会因输液管路的问题(移位、堵塞)，导致胰岛素输注异常，使患者面临酮症和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoaci-dosis,DKA)的风险，因此，必须及早识别和管理[9]。胰岛素泵管路堵塞可能导致患者发生无法解释的高血糖。一项随机、开放标签的交叉对照研究[10]将T1DM患者胰岛素泵治疗采用不同胰岛素制剂进行了比较。结果发现，谷赖胰岛素、门冬胰岛素和赖脯胰岛素组每例患者每月发生的无法解释的高血糖或堵管事件分别为2.02、1.32和1.54，无法解释的高血糖分别为1.61、1.04和1.22，堵管分别为0.41、0.28和0.31。门冬胰岛素组无法解释的高血糖和堵管发生率均为最低，且与谷赖胰岛素组的差异均具有统计学意义。

对多项研究报告的综合回顾提示，胰岛素泵导管中堵塞的物质可能为胰岛素的等电点沉淀物、胰岛素纤维或纤维蛋白沉积[11-13]。胰岛素制剂的稳定性决定胰岛素分子在不同环境因素影响下发生沉淀、纤维化、结晶等变化的倾向性。胰岛素较长时间储存于储药器中，受不同环境因素的影响(pH变化、暴露于较高温度、震荡和/或接触疏水表面等)，可能诱导胰岛素构象改变，导致胰岛素沉淀、化学降解和/或纤维化。在纤维化过程中，胰岛素分子异常折叠和相互黏附，形成大分子量纤维，可能影响胰岛素输注。当药剂的pH值降低时，则可能发生等电点沉淀[14,15]。这些变化都可能导致输注管路堵塞。

2.1 等电点越低，对抗等电点沉淀的能力更强蛋白质分子主要以两性离子形式存在，等电点沉淀是指当溶液的pH处于蛋白质的等电点时，其分子净电荷为零(即正负电荷相等)，此时蛋白质分子颗粒在溶液中因没有相同电荷的相互排斥，分子相互之间的作用力减弱，其颗粒极易碰撞、凝聚而产生沉淀，所以蛋白质在等电点时，其溶解度最小，最易形成沉淀物[16]。在胰岛素泵给药过程中，由于二氧化碳的不断渗入，使导管内溶液的pH值逐渐降低而趋近于胰岛素制剂的等电点，进而发生等电点沉淀[13]。理论上讲，在胰岛素溶液pH值降低过程中，胰岛素等电点越低，越不容易发生等电点沉淀。

Poulsen的一项研究[13]中通过暴露于二氧化碳或添加稀盐酸降低环境pH值诱导门冬胰岛素、赖脯胰岛素和常规人胰岛素(等电点分别为5.10、5.40和5.65)发生沉淀。结果发现，诱导10%和90%的门冬胰岛素、赖脯胰岛素、常规人胰岛素发生沉淀的pH值分别为5.90和5.67、6.41和6.30、6.18和5.95。由于不同胰岛素的等电点不同，诱导10%的门冬胰岛素发生沉淀所需H+的当量最高(5.49nmol/L)，而诱导10%的赖脯胰岛素和常规人胰岛素发生沉淀的H+当量几乎相同，分别为4.46nmol/L和4.32nmol/L。Poulsen的另一项研究[17]通过加入稀盐酸降低pH值，使用反相高效液相色谱方法检测具有相同等电点(均为5.10)的门冬胰岛素和谷赖胰岛素发生等电点沉淀的程度。结果发现，诱导50%的门冬胰岛素和谷赖胰岛素发生沉淀的pH值分别为5.86和6.64，诱导50%的两种胰岛素发生等电点沉淀所需H+的数量分别为5.27nmol和4.14nmol，即在pH值降低过程中，谷赖胰岛素较门冬胰岛素更早发生等电点沉淀。门冬胰岛素在pH不断降低条件下发生沉淀较晚的原因可能为其本身pH值较低，需要更大数量的酸诱导等电点沉淀。

Poulsen的上述两项研究提示，在与赖脯胰岛素、常规人胰岛素和谷赖胰岛素的比较中，门冬胰岛素都是对抗等电点沉淀能力最强和最晚发生沉淀的产品[13,17]，支持门冬胰岛素具有更强的化学稳定性。

2.2 添加锌作为稳定剂，更好地对抗纤维化胰岛素制剂中将锌作为稳定剂，目的是增加胰岛素的稳定性，促使胰岛素自身结合成六聚体，减少胰岛素纤维化[15,18]，进而可减少管路堵塞。目前含锌胰岛素制剂包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素、所有人胰岛素以及生理分泌的胰岛素；无锌胰岛素制剂为谷赖胰岛素，这种制剂利用表面活性剂聚山梨酯20作为稳定剂[19]。Senstius的研究[20]中将门冬胰岛素于(37±2)℃储药器中保存不超过7d，并暴露于稳定每日24h机械震荡等模拟最差CSII临床使用条件下，评估门冬胰岛素的稳定性和效力。结果发现7d后门冬胰岛素保持≥99%的效力，且未见发生纤维化或沉淀，提示门冬胰岛素具有很好的稳定性。Senstius等的另一项研究[21]也显示，在体外模拟CSII输注条件下，门冬胰岛素的抗纤维化物理学稳定性优于谷赖胰岛素，无活性高分子量蛋白(不溶性胰岛素纤维)的形成少于谷赖胰岛素，推测原因可能为表面活性剂聚山梨酯20的抗纤维化作用弱于六聚体稳定剂锌。

当用于胰岛素泵时，稳定性强的胰岛素制剂较少形成沉淀和纤维化等堵塞输注管路，直接导致堵管率降低。门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素用于胰岛素泵的药代动力学特性、理化稳定性以及泵兼容性的研究[11,22]发现，门冬胰岛素用于胰岛素泵的理化稳定性最强，总堵管率最低。