氯己定/磺胺嘧啶银涂层预防导管相关性血流感染效果的Meta分析

王桂月，王常松

1天津医科大学肿瘤医院麻醉科，天津 300060；2哈尔滨医科大学附属肿瘤医院重症医学科，哈尔滨 150181

血管内导管可用于评估患者的生理循环状态，亦可用于补液、透析、肠外营养及肿瘤化疗等，为重症患者的抢救提供了重要保障[1]，但也存在导管断裂、药物外渗、血栓、感染等并发症的风险，其中导管相关性血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBSI)是最常见、最严重的并发症之一[2]。美国疾控中心的统计数据显示，ICU院内获得性感染发生率为20%，其中87%与中心静脉导管(central venous catheter，CVC)有关。2011年美国一项研究报道，在1.8万例导管置入后发生感染的ICU患者中，因导管引起的感染而死亡者占25%[3]。CRBSI会增加患者的医疗费用，延长住院时间，导致病死率升高，其预防已在全球范围内引起重视[4]。2014年美国感染病协会联合多个组织发布了预防医院获得性感染的纲要，希望从多个方面降低CRBSI的发生率[5]。有研究发现，采用含有抗生素、防腐剂涂层的导管及抗代谢物导管能够减少导管定植和CRBSI[6]。在集束化管理指导下，氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管预防CRBSI的效果仍存在争议[7-8]。本研究以CRBSI千日率和细菌定植率作为研究指标，采用Meta分析评价氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管与普通标准导管预防CRBSI的效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本研究遵循PRISMA指导方针进行Meta分析[9]。计算机检索Cochrane Library、Medline、Embase、CINAHL、Web of Science等数据库从建库至2019年3月有关CRBSI预防的研究，对语言或出版年份无限制。检索词主要包括catheterrelated infections、bloodstream infections、intensive care等。检索的文献均手动检查，题目和摘要均由两位成员独立筛选，当出现分歧时由第三方考虑后给出建议。本研究已在Prospero中注册，注册号为CRD42017055774。

1.2 文献筛选 纳入标准：①抗菌干预措施主要为氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管；②包含至少一项常规标准导管或其他类型的涂层导管；③在CRBSI的集束化管理指导下进行。排除标准：①综述；②观察性研究；③回顾性研究；④动物研究；⑤病例报告；⑥重复研究；⑦模型研究；⑧年龄<18岁患者的研究。

1.3 文献偏倚风险 采用Cochrane偏倚风险评估工具评估纳入的文献，评估时主要考虑以下领域：序列生成、分配隐藏、参与者、人员和结果评估人员的盲目性、数据不完整和选择性结果报告。

1.4 数据提取及结局指标 本研究以CRBSI千日率作为首要结局，细菌定植率作为次要结局。由两个作者分别提取原始数据，并输入相应表格，然后交叉对照相应数据，出现差异时，由第三方给出共同结局。对数据不全或缺失的部分，联系原作者提供。对于二分法的结果，采用95%置信区间(CI)计算集合风险比率(RR)，测量CRBSI千日率及细菌定植率。

1.5 统计学处理 采用R3.4.1软件进行Meta分析[10]。采用95%CI计算RR，CI范围不包含1.0时，差异有统计学意义(P<0.05)[11]。在3项研究或100例患者以上报告相关数据时，对个别人群进行亚组分析[12]。采用Higgins-Thompson方法统计异质性(I2，低异质性为25%、中度异质性为50%、高异质性为75%)[12]。当存在或怀疑严重异质性时，首先检查每项研究的原始数据和提取数据的方法是否正确，如正确，选择亚组分析或敏感性分析探讨异质性的来源[13]。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本情况 共检索到4938篇文献(图1)。初步筛选后，详细评估可能符合条件的文献全文，最终纳入17项随机对照研究[14-30]，包含4892例患者，每项研究随机接受两种类型的CVC。纳入研究的基本特征如表1所示。

2.2 偏倚风险评估结果 Cochrane偏倚风险评估结果显示，纳入的17项随机对照研究均具有低、高或不明确的偏倚风险，其中5项进行了分配隐藏，7项采用了盲法。纳入研究的主要偏倚风险评估如图2所示。

图1 相关文献检索流程Fig.1 Process of searching related literature

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Baseline characteristics of included studies

图2 纳入研究资料的偏倚风险评估Fig.2 Inclusion of research informations bias risk assessment

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CRBSI千日率比较 共纳入12项研究，选择随机效应模型评估两种类型导管的总体效果，结果显示，与常规标准导管(单、双或三腔非套囊聚氨酯导管)相比，氯己定/磺胺嘧啶银导管的CRBSI千日率差异无统计学意义(RR=0.70，95%CI：0.45～1.11，P=0.32，图3)。

2.3.2 细菌定植率比较 共纳入16项研究，选择随机效应模型评估两种类型导管的总体效果，结果显示，与常规标准导管(单、双或三腔非套囊聚氨酯导管)相比，氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管的细菌定植率较低(RR=0.55，95%CI：0.45～0.68，P=0.02，图4)。

3 讨 论

CRBSI的预防是一个重要的临床问题，近年虽已取得了很大的进展，但应继续强调基于实践的措施，如教育、培训和导管置入过程中集束化指南的学习。2001年美国健康研究所(the Institute for Healthcare Improvement，IHI)提出了集束化管理策略，通过促进多学科团队合作和沟通交流，为危重患者提供高质量的医疗护理服务[31]。集束化管理策略预防CRBSI被IHI作为指导意见，在临床导管护理中广泛推荐[32]。2006年，Pronovost等[33]进行了一系列关于集束化管理策略预防CRBSI的研究，集合了美国密歇根州108个ICU病房，实验组采用能够降低CRBSI发生率的集束化干预措施，并将CRBSI千日率作为评估效应的最终指标，结果显示，实验组感染率在整个监测期间大幅度降低。另有研究发现，CVC集束化管理能够降低新生儿及小儿的CRBSI发生率[33]。

图3 导管相关性血流感染千日率森林图Fig.3 Thousand day rate of catheter-related bloodstream infection

图4 导管相关性血流感染细菌定植率森林图Fig.4 Bacterial colonization rate in catheter-related bloodstream infection

预防性消除CRBSI需要技术创新，如使用涂层导管和浸渍敷料。本研究结果显示，在集束化管理指导下，与常规标准导管相比，氯己定/磺胺嘧啶银导管的细菌定植率较低(P=0.02)，但CRBSI发生率差异无统计学意义。有系统评价报道，涂有氯己定/磺胺嘧啶银的CVC可有效降低患者导管定植和CRBSI的发生率(40%)，适用于CRBSI风险较高的患者，如肿瘤患者、重症患者、免疫力低下患者等。氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管是现阶段预防CRBSI最有效的方法之一，能够抑制微生物膜功能和DNA复制。氯己定和磺胺嘧啶银具有协同作用[24]，能够改变细菌胞质膜通透性，导致细菌胞质物质外渗。体外研究表明，氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管对革兰阳性菌(如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌)、革兰阴性菌(如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌)、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌及酵母菌(如白色念珠菌)等均有抑制作用[34-36]。氯己定/磺胺嘧啶银导管抗金黄色葡萄球菌时间较短，限于从商业购买之日起16 d，所以此类涂层导管不适合长期储存[37]，如何延长其抗菌功效亟需进一步探索。

除氯己定/磺胺嘧啶银CVC外，还有其他类型的导管如抗生素涂层导管、银铂碳浸润导管、Oligon VANTEX银导管等。有研究证实，米诺环素/利福平涂层导管可增加脓毒症和真菌定植的风险[24]。抗菌或抗粘连导管涂层(如苯扎氯铵)中的阳离子表面活性剂和非氧化性抗真菌剂，可抑制微生物膜功能和DNA复制，主要对革兰阳性菌产生抗菌活性，但在较高浓度下，也可发挥抗革兰阴性菌和念珠菌的作用。银离子具有不同的抗菌活性模式，可以与微生物的DNA结合，从而阻止细菌复制，并与代谢酶的巯基结合使代谢酶失活[38]。但在临床中，银涂层导管可能对CRBSI发生率和导管定植无影响。

本研究具有一定的局限性：①仅比较两种类型的涂层导管，缺少对所有类型导管的全面综合比较；②缺少对导管涂层内外浓度的比较。导管材料可影响CRBSI的发生率，如聚四氟乙烯和聚氨酯导管的CRBSI发生率低于聚氯乙烯和聚乙烯导管，因此，导管材料可能是影响各种类型涂层导管效果的重要因素[39]。总之，与常规标准导管相比，集束化治疗下采用氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管能够减少微生物定植，但不影响CRBSI的发生率，为临床提供了指导策略。