氯己定碘溶液的制备与初步稳定性研究*

徐丹，邹清河，刘辉，吴龙川，郭苗苗，浦金辉

(1.广州军区武汉总医院药剂科，430070;2.湖北中医药大学药学院2009级研究生班，武汉 430065;3.湖北省宜都市第一医院，443300;4.解放军75220部队医院，广东 潮州 521021)

氯己定碘(chlorhexidine-iodine)是氯己定和碘的络合物，抗菌谱广，使用浓度低，灭菌率高，安全稳定，消毒效果优于氯己定和碘，是理想的高效低毒外用消毒剂［1-2］。氯己定碘对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌等都有较强的杀灭作用。研究证明，312～625 μg·L－1氯己定碘制剂即可有效灭活 99.99% 致病细菌、芽胞和白念珠菌，1 g·L－1氯己定碘制剂对HBsAg阳性血清病原体的灭活率为99.95%［3］。但氯己定碘属分子键化合物，难溶于水，通常要用45% ～75%乙醇或混合有机溶剂溶解稀释［4］。由于高浓度有机溶剂对皮肤黏膜有较大刺激，限制了这种消毒剂的使用。笔者在本研究采用增溶技术，选择适宜的表面活性剂增加氯己定碘的溶解度，制备0.5%氯己定碘溶液剂，以期减少消毒剂的刺激性，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器 RE-52A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)，SHZ-Ⅲ型循环水真空泵(上海亚荣生化仪器厂)，KT-300Y超声波药品处理机(济宁中冠超声波有限责任公司)，电子天平(Mettle-Toledo Group)。

1.2 试药 醋酸氯己定(锦州久泰药业有限公司，批号:100609)，碘化钾(自贡泓鹤药业有限公司，批号:100701)，碘(重庆新原兴药业有限公司，批号:090204)，泊洛沙姆188(LutrolF 68，批号:WPEE721F)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，批号 17324534K0)，聚氧乙烯 35蓖麻油(Cremophor EL，批号:5721336890)、纯化聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor ELP，批号:34516583F0)、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15，批号:23417856E0)均为BASF公司惠赠，95%乙醇(下称乙醇，牡丹江白酒有限公司，批号:20110220)、丙二醇(湖南尔康制药有限公司，批号:101021)，其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 氯己定碘的制备 取醋酸氯己定2.200 g，溶于乙醇24 mL，50℃水浴加热15 min，搅拌得溶液Ⅰ;另取碘化钾4.001 g，溶于纯化水10 mL，加入碘3.008 g，搅拌使溶解，制得溶液Ⅱ。将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ，充分搅拌，静置过夜，抽滤，滤渣用纯化水220 mL分次洗净，合并滤液，置4℃放置48 h。取出滤液，抽滤，得黑褐色沉淀物。沉淀物用纯化水洗涤至中性，真空干燥72 h，即得氯己定碘［5］。

2.2 氯己定碘中有效碘、氯己定的含量和配合度

2.2.1 有效碘含量和氯己定含量测定 取氯己定碘络合物约0.5 g，精密称定，置100 mL量瓶，加冰醋酸0.1 mL，用乙醇溶解并稀释至刻度，混匀。精密量取上述溶液25 mL，置100 mL 锥形瓶，0.1 mol·L－1硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色，即为终点。滴定结果用空白实验校正，每0.1 mol·L－1硫代硫酸钠1 mL滴定液相当于碘12.69 mg。按上述方法测得氯己定碘中有效碘含量为 46.97%(RSD=0.08%，n=4)。

另取氯己定碘络合物约0.3 g，精密称定，置100 mL锥形瓶，加丙酮30 mL与冰醋酸2 mL，振摇使溶解，加甲基橙的饱和丙酮溶液 1.0 mL，用0.1 mol·L－1高氯酸滴定液滴定。待溶液显橙色，记录高氯酸滴定液用量。滴定结果用空白实验校正，0.1 mol·L－1高氯酸滴定液 1 mL 相当于氯己定25.28 mg。按上述方法测得氯己定碘中氯己定含量为53.30%(RSD=0.08%，n=4)。

2.2.2 氯己定碘的配合度 氯己定碘(C22H30Cl2N10·χ I2)的配合度 χ，按式 χ=(W碘/M碘)/(W氯己定/M氯己定)求算。其中M碘和W碘分别为碘的相对分子质量和氯己定碘中碘的质量分数，M氯己定和W氯己定分别为氯己定的相对分子质量和氯己定碘中氯己定的质量分数。经计算，氯己定碘的配合度χ为1.76。

2.3 氯己定碘水溶液的制备

2.3.1 增溶剂的选择 采用单因素法考察不同浓度的Lutrol F 68、Cremophor EL、Cremophor ELP、Cremophor RH 40、Solutol HS 15等非离子表面活性剂对氯己定碘的增溶作用。实验方法为:精密称取氯己定碘0.050 g，置10 mL量瓶，分别精密加入3%，9%，10%，15%，18%，20%，30%表面活性剂，混匀，加水至刻度，超声处理10 min，置澄明度仪下观察并记录溶液性状。平行实验3次。制得澄清0.5%氯己定碘溶液的各增溶剂最低用量分别是9%Solutol HS15，30%Cremophor RH40，20%Cremophor ELP，18%Cremophor EL。

结果表明，5种表面活性剂对氯己定碘均有不同程度增溶作用，且浓度越高增溶效果越佳，增溶作用依次为:Solutol HS 15＞Cremophor EL＞Cremophor ELP＞Cremophor RH 40＞Lutrol F 68。其中Solutol HS 15仅需9%即能制得澄清0.5%氯己定碘溶液。Lutrol F 68在溶解过程中产生大量泡沫且出现胶体现象，浓度增加至30%仍无法使氯己定碘完全溶解，增溶效果不理想，故在下一步实验中弃用。

2.3.2 潜溶剂的选择 预实验证明，加入潜溶剂可以降低增溶剂的用量。笔者分别以5%丙二醇和5%乙醇作为潜溶剂，与不同浓度表面活性剂共用，考察其对氯己定碘的增溶作用，筛选最佳的表面活性剂和潜溶剂处方。用丙二醇作潜溶剂:精密称取氯己定碘0.050 g，置10 mL量瓶。分别称取9%，10%，13%，15%，18%，20%处方量表面活性剂置另一试管，加入丙二醇0.5 g，混匀，倾入上述量瓶，加水稀释至刻度，超声使溶解完全，即得0.5%氯己定碘溶液。用乙醇作潜溶剂:精密称取氯己定碘0.050 g，置10 mL 量瓶，加乙醇0.5 g，混匀，再分别称取9%，10%，13%，15%，18%，20%处方量表面活性剂置上述量瓶，加水稀释至刻度，超声使溶解完全，即得0.5%氯己定碘溶液剂。平行实验3次，实验结果表明，加入潜溶剂能降低表面活性剂用量。丙二醇作潜溶剂时，除 Solutol HS 15外，Cremophor EL、Cremophor ELP和Cremophor RH 40均降至13%。虽然丙二醇能提高表面活性剂增溶作用，但超声溶解时间均超过150 min，说明其增溶作用有限。乙醇作潜溶剂时，表面活性剂用量较丙二醇更低，Cremophor EL、Cremophor ELP和Cremophor RH 40降至10%，Solutol HS15仅为6%，且超声处理10 min即能得到澄清氯己定碘溶液。制得的氯己定碘溶液擦拭后无油腻感，皮肤清爽，故选用乙醇作潜溶剂。分别考察不同浓度乙醇的增溶效果，进一步优化潜溶剂用量，平行实验3次，结果如图1。结果表明，采用乙醇做潜溶剂，浓度低至1%，即可显著降低各表面活性剂增溶浓度，提高增溶效果。

2.3.3 氯己定碘溶液剂优化处方的验证 根据增溶后溶液的性状，以最低增溶剂和潜溶剂浓度达到最佳增溶效果为目标，获得优化处方和制备条件，结果见表1。

2.4 氯己定碘消毒液的初步稳定性

2.4.1 低温实验 取样品50 mL，置具塞锥形瓶，低温循环3次，每次循环条件为:2～8℃放置2 d，40℃考察2 d，观察性状，取样测定含量，并采用逐步升温法检测昙点。

2.4.2 冻融实验 取样品50 mL，置具塞锥形瓶，冻融循环3次，每次循环条件:在－10～－20℃放置2 d，40℃考察2 d，观察性状，取样测定含量，并采用逐步升温法检测昙点。低温实验和冻融实验结果见表2。

从以上实验结果可知，低温实验和冻融实验后，各处方的性状、含量和昙点均无显著变化(P＞0.05)，表明各制剂均较稳定。其中，采用Cremophor RH 40为增溶剂的处方2，昙点最高，且起昙后能迅速恢复至澄清状态，有利于运输、使用和贮存过程中的稳定性。故确定0.5%氯己定碘溶液剂的最佳处方为:10%Cremophor RH 40(增溶剂)+1%乙醇(潜溶剂)。

3 讨论

氯己定碘有多种制备方法［3，5-6］，本制备方法操作简单，产率和有效碘含量与其他方法差异无统计学意义，无有机溶剂残留，更利于产业化推广。

表1 0.5%氯己定碘溶液剂的优化处方和制备条件Tab.1 Optimized formulations and preparation conditions of 0.5%chlorhexidine-iodine solution

表2 0.5%氯己定碘溶液剂的初步稳定性实验结果Tab.2 The Results of preliminary stability test of 0.5%chlorhexidine-iodine solution

仅用表面活性剂作增溶剂时，对氯己定碘的增溶作用不明显，表面活性剂浓度需达较高时才有完全增溶作用。使用潜溶剂后，在提高氯己定碘溶解度时，显著降低表面活性剂浓度，处方得到了进一步优化。预实验中，选择了乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1 000等4种潜溶剂，聚乙二醇400和1000的增溶效果不佳，故选择丙二醇和乙醇进行增溶实验。

为了阐明增溶原理，还对增溶处方进行的极限增溶实验表明，以10%Cremophor RH 40为增溶剂，潜溶剂乙醇浓度1%时，氯己定碘的浓度可达0.9%;乙醇浓度5%时，氯己定碘的浓度可达1.2%。推测增加乙醇浓度能降低Cremophor RH 40的临界胶束浓度约为0.039%，推测增加乙醇浓度降低了Cremophor RH 40的临界胶束浓度，故有效提高了对氯己定碘的增溶作用。具体的增溶机制尚有待研究。

［1］LABEAU S O，VANDE VYVER K，BRUSSELAERS N.Prevention of ventilator-associated pneumonia with oral antiseptics:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis，2011，11(11):845 －854.

［2］徐丹，浦金辉，郭苗苗，等.氯己定碘消毒剂的研究及临床应用进展［J］.医药导报，2012，31(1):60 －62.

［3］张欣荣，李东方，何邦平，等.氯己定-碘配盐消毒剂的制备及其对几种常见病原体的灭活作用［J］.第二军医大学学报，2001，22(6):570 －572.

［4］谢健群，梁丽萍，何健民.洗必泰碘纳米微乳抗微生物实验［J］.现代医药卫生，2007，23(14):2078 －2079.

［5］周明德，吴义杰.洗必泰碘络合物的合成及其抗真菌活性初步实验［J］.第二军医大学学报，1995，16(1):92 －93.

［6］邱晓辉，刘守仁，潘秋见，等.洗必泰碘络合物毒性测定［J］.中国消毒学杂志，1996，13(3):175 －176.