急性冠脉综合征介入治疗后无复流发生率及其高危预测因子对临床预后的影响

潘华福

经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervation，PCI)可快速解除冠状动脉严重狭窄，开通闭塞冠状动脉，重新恢复冠状动脉血流，是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的重要治疗措施、策略[1]。但是，部分病人术中尽管开通了心外膜冠状动脉，解除了狭窄，并排除冠状动脉痉挛、夹层、血栓等机械性因素后，冠状动脉血流仍小于心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级2级，即无复流(no-reflow)[2]。无复流提示心肌组织灌注不良，与术后不良临床事件和死亡等密切相关[3-4]。已有研究显示，临床资料、血清学和影像学特征可预测无复流危险[4-6]。但不同研究所报道的预测因子各不相同，可能的原因是由于研究人群不同[6-7]。本研究旨在分析ACS病人进行PCI时无复流病人的临床及影像学特征，探讨无复流发生的危险预测因子及其对临床预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究人群 选取梧州市红十字会医院2015年1月—2017年1月因ACS住院并行直接PCI病人479例，所有病人缺血性症状发作在12 h内。按PCI术后血流情况分为正常血流组(TIMI血流3级)和无复流组(TIMI血流0～1级)。所有病人签署手术知情同意书，手术前后常规进行心电图、血液生化指标测定，包括心肌酶学、肌钙蛋白、N端B型尿钠肽等，术后进行心脏超声检测，并随访12个月。对冠状动脉影像特征和手术情况进行前瞻性记录。

1.2 治疗方法 所有病人术前给予负荷量的双联抗血小板聚集药物治疗，即阿司匹林300 mg和氢氯吡格雷600mg；术中予肝素60～70U/kg，手术时间超过2 h，每小时静脉追肝素1 000 U；术后继续给予双联抗血小板聚集治疗，阿司匹林肠溶片100 mg/d，氢氯吡格雷75 mg/d，他汀类药物至少12个月，其他药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等根据需要应用；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors，GPI)的使用和支架的种类、型号由术者根据需要决定，支架均为雷帕霉素药物涂层支架。

1.3 冠状动脉影像评估 PCI手术经由桡动脉(首选)或股动脉途径进行。按Gibson等提出的方案进行心外膜冠状动脉血流TIMI血流和TIMI血栓分级评估。初始TIMI血流指冠状动脉导丝通过“罪犯”血管前的冠状动脉血流，最终TIMI血流指支架植入后的血流。无复流定义为TIMI血流0～1级，并排除冠状动脉痉挛、夹层等机械性阻塞因素。血栓判断标准：在导丝通过冠状动脉病变前后多个角度可见管腔内明显的充盈缺损，并持续存在于多个心动周期，且排除导丝在假腔、内膜夹层。血栓评分标准：无血栓，计0分；管腔显影模糊，计1分；明确的血栓，但<1/2血管直径，计2分；明确的血栓，0.5～2倍血管直径，计3分；明确的血栓，>2倍血管直径，计4分；完全堵塞，计5分。血栓评分≥4分，即认为是高血栓负荷。

1.4 临床观察指标、终点 主要临床终点：随访12个月的全因死亡率。主要不良心血管事件(MACE)定义为支架血栓、靶病变再血管化、再梗死和卒中。支架血栓定义为通过造影明确的血栓，卒中定义为介入术后新发的超过24 h的神经缺损并经影像学证实，心源性休克定义为收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或需要升压药治疗。症状发作时间由病人回顾提供，首次医疗接触时间(FMC)定义为救护车到达现场时间或病人到达急诊部门时间，球囊时间定义为首个灌注器械使用时间。

1.5 数据收集和随访 院内临床事件在病人出院前由研究人员进行记录，随访通过电话、来院就诊登记、查看就诊记录等进行。

1.6 统计学处理 所有统计分析应用SPSS 18.0软件进行。应用t检验对连续变量进行比较，非正态分布资料用中位数表示，应用χ2检验(Chi-square)进行分类变量比较。应用Cox比例风险多变量分析和确定无复流的预测因子和随访期间死亡预测因子。变量参数包括年龄>64岁、性别、吸烟状态、糖尿病、高血压、心源性休克、“罪犯”血管分布、血栓评分、病变血管长度、三支血管病变、GPI使用、总支架长度、B2/C型病变、症状-FMC时间、症状-球囊时间等。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征分析 479例进行直接PCI治疗并完成随访的ACS病人中，术后出现无复流54例(无复流组)，发生率为11.3%；正常血流425例(正常血流组)，两组比较无复流组年龄更大，ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)占比更高，就诊时间更迟。详见表1。

表1 正常血流组和无复流组临床特征比较

2.2 两组手术特征比较 无复流组和正常血流组在涉及“罪犯”血管分布、三支血管比例、复杂病变比例一致；无复流组初始血流为TIMI 0级、血栓评分≥4分、进行血栓抽吸、使用GPI、症状-球囊时间>6 h、心源性休克时更多见，病变长度(≥25 mm)比例、总支架长度更长。详见表2。此外，54例无复流病人中，仅8例(14.8%)发生在支架植入后或球囊高压扩张后。

表2 正常血流和无复流病人的手术特征比较

2.3 多元变量分析 经分析发现年龄>64岁、症状-球囊时间>6 h、心源性休克、高血栓负荷(血栓评分≥4分)、长病变(≥25 mm)是发生无复流危险的独立预测因子。详见表3。

表3 无复流的独立预测因子分析

2.4 两组随访12个月时临床结果 随访12个月中无复流组有较高死亡率(11.11% 与 2.59%，P=0.003)；但两组MACE发生率(10.35%与11.11%，P=0.078)比较差异无统计学意义。详见表4。

表4 两组随访12个月时临床结果比较 单位： 例(%)

3 讨 论

无复流首先于1966年由Krug等在实验动物模型观察到，随后于1985由Schofer在人类心肌梗死研究中发现，其发病率由于被研究人群的不同和检测的技术、方法不同而异，在所有进行PCI手术的人群中，无复流的发病率在2.3%～4.8%[3，6]，但在STEMI病人，应用心脏磁共振显像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)等更为敏感的检测技术进行评价时，其发病率明显增加，可高达42%～50%[8-9]，被认为是被低估的并发症。

无复流是多种病理生理因素共同作用的复杂结果，主要机制包括缺血-再灌注所致的微血管损伤，血栓-粥样硬化斑块碎屑所致的远端血管栓塞，也与个体易感性有关[2，9]，不同个体、不同阶段其病理生理机制也各不相同。Kaul[10]认为，缺血早期(45 min内)PCI术中发生的无复流主要归因于微血管被血栓栓塞引起，而缺血时间>45 min后发生的无复流主要为缺血-再灌注损伤所致。持续无复流是不良临床预后强烈的标志，与短期和长期的死亡率增加密切相关[4，11]。本研究也提示，无复流是随访12个月死亡的强烈预测因子；此外年龄>64岁、就诊时间>6 h、心源性休克、高血栓负荷、长病变是无复流的独立预测因子，这在其他学者研究中也得到证实[6-7]。HORIZONS-AMI研究显示，血管内超声(intravascular ultrasound， IVUS)检测发现较重的斑块负荷与无复流发生率密切相关[12]；而PROSPECT研究证实，老年人具有较高的斑块负荷[13]，因此，最有可能的是较重的斑块负荷将老年人置于较高的无复流危险境地。

心肌缺血坏死与缺血时间密切相关，延迟就诊可造成严重的心肌缺血损伤和坏死、结构破坏、功能障碍等，因而无复流的发生概率明显增高[3，6-7]。然而，有研究显示，采用较短的延迟就诊(症状发作<6 h)，并没有显示延迟就诊是一个独立的预测因子[3]。因此，推动胸痛中心的建设，教育公众认识知晓心脏缺血发作的症状，及早通过救护车送达医院将可能是有益的。继续努力减少ACS病人，特别是STEMI病人由于诊断、运送等环节在医院内延迟，缩短灌注时间，也将有助于减少病人发生无复流的危险[14]。

较高的血栓负荷通常出现在STEMI病人、完全闭塞的梗死相关冠状动脉上；血栓碎屑可致远端血管栓塞，引起心肌灌注不良，较大梗死面积和不良的预后[2，10]。而这些已被证实可增加无复流的风险[15]，对于这种情况，血栓抽吸技术看似合理，但TASTE、TOTAL等研究结果却令人失望。延迟支架植入(延迟数小时至数天)在有选择的部分病人可能是有益和合理的，有助于降低血栓负荷，并可使微血管功能得以恢复[16]。荟萃分析显示，延迟支架植入可减少无复流的发生率和远端血管栓塞，且不增加出血和主要不良心脏事件发生率[17]。

本研究发现，无复流病人应用血栓抽吸、GPI比例较高，这可能与术者考虑到这些病人血栓负荷较重，而更多倾向于采用这些可能有助于减轻血栓负荷的措施，而不是这些措施增加了无复流的发生率。此外，本研究观察到，14.8%的无复流发生于支架植入后即刻或球囊较高压力扩张后，Mazhar等[7]研究也有类似的发现。这可能与支架植入时动脉粥样硬化斑块破裂、组织因子暴露，再次致血小板激活，以及粥样斑块-血栓碎屑脱落，造成远端微血管广泛栓塞所致[2，10，18]。

目前，针对无复流的处理策略临床试验结果存在冲突。一些研究探讨了发生无复流后的各种处理、治疗措施，但未能成功[9-10，18]。因此，关键还是去预防无复流的发生[19]。

本研究显示，进行PCI治疗的ACS病人无复流发生率为11.3%，这些病人年龄更大，更多见于STEMI、合并心源性休克者，并且就诊较晚，造影显示血栓负荷较重、病变较长，12个月的随访死亡危险较高。

由于无复流病理生理机制复杂，尚未完全明了，目前尚无明确、有效的治疗方法，重要的是预防其发生。因此，及时识别警惕具有以上发生无复流高危因子的病人，采取相应针对性的预防措施，如血栓负荷较重，延迟支架，延长抗栓时间，并且术中尽量减少球囊扩张次数，减少扩张压力，将有助于于减少无复流的发生。