肥厚型心肌病中西医结合治疗方法的研究进展

贾君迪，李玉峰，肖 珉，黄 宏，姜 旭，修晟尧

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种以心肌不对称性肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为室间隔或左心室壁增厚，通常不伴有左心室腔扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚[1]。根据有无左心室流出道梗阻，可分为梗阻型和非梗阻型肥厚型心肌病。HCM临床表现复杂多样，包括无症状、呼吸困难、舒张功能障碍、左心室流出道梗阻、心律失常、继发心肌缺血、心力衰竭等，是青少年和运动员心源性猝死的首要原因[2]。现综述近年来有关HCM病因病机、中医西医治疗方法文献，以期为HCM的临床中西医治疗提供参考依据。

1 西医病因病理与治疗

1.1 病因病理 HCM是最常见的常染色体显性遗传性心脏病。据报道超过29个基因的1 500余种突变皆可致HCM，40%～60%的突变位于编码肌小节结构蛋白的基因上。肌小节包括粗肌丝、细肌丝，具有舒缩功能，编码其组成蛋白的基因突变，则肌小节的结构功能随之改变，导致HCM[3]。还有一些修饰因子(如钙调蛋白、缓激肽B2受体等)、线粒体基因的突变，也可能导致HCM或影响HCM的严重程度。5%～10%是由其他遗传疾病引起，包括先天性代谢性疾病(如糖原贮积病、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积病等)、神经肌肉疾病、线粒体疾病、系统性淀粉样变等。25%～30%是不明原因的心肌肥厚。心肌细胞钙通道数量增加钙负荷过重、机体分泌儿茶酚胺增多致交感异常兴奋、原癌基因表达增强等亦可能引起HCM[1]。

病理表现包括心室肥厚、心腔变小、心壁非对称性不规则增厚、一般左心室壁肥厚程度重于右心室[1]。室间隔肥厚导致左心室流出道梗阻，左室流出道血流速度加快，吸引二尖瓣前移导致二尖瓣关闭不全；舒张末期压力升高，肺静脉压力上升，可导致肺淤血；心肌肥厚，心肌耗氧量增加，超过冠状动脉血供氧量导致心肌缺血、心力衰竭。组织病理可见心肌纤维粗大、交错排列及形态异常。

1.2 治疗

1.2.1 药物治疗 β受体阻滞剂是临床一线药物之一，长期应用可减轻症状，改善预后。此外，还包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物；非二氢吡啶类钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓；钠通道阻滞剂丙吡胺等；西苯唑啉能显著降低梗阻性HCM不同梗阻部位的压差和左室后负荷，改善舒张功能和临床症状，而在非梗阻型病人中疗效不明显。有研究显示，晚期钠电流阻滞剂雷诺嗪可延缓携带HCM突变基因小鼠的心脏功能恶化[4]。据报道，氟卡尼可替代丙吡胺用于梗阻型病人，但需进一步的安全性证据推荐。心律失常为HCM常见并发症，可予胺碘酮控制心室率，预防致死性心律失常发生。伴有心房颤动的HCM病人建议使用抗凝药物预防血栓栓塞。对伴有肺淤血或心力衰竭的HCM病人，可适当加用低剂量利尿剂。

1.2.2 非药物治疗 室间隔心肌切除术及经皮间隔心肌化学消融术(PTSMA)均可缓解左心室流出道梗阻，能明显改善症状。起搏器植入可用于合并传导系统障碍或窦性心动过缓或伴有心力衰竭的病人。植入型心律转复除颤器(ICD)可预防高危HCM病人心源性猝死。终末期心脏病，对于常规治疗均无反应的病人可考虑左室辅助装置(LVAD)或心脏移植[1]。

1.2.3 分子水平治疗 目前发现位于编码肌小节结构蛋白上的突变基因主要为TNNC1、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、MYH6、MYH7、TPM1、ACTC1、MYBPC3等[5-8]。详见表1。

表1 HCM基因、突变种数、突变导致的HCM数量、危险程度

1.2.4 基因治疗 与Z盘蛋白相关的TTN、MLP、TCAP等基因突变亦被发现与HCM相关，但并不常见，致病机制有待进一步研究。

近年来，基因干预治疗获得了重大进展，目前已研发出几种消除遗传缺陷的策略，主要包括替换、弥补异常基因、基因组编辑、外显子跳跃、剪接体介导的RNA反式剪接、等位基因特异性沉默等[9]，还有诱导多能干细胞技术、Ca2+脱敏试验的应用等。

其中替换、弥补异常基因应用心肌特异性病毒载体将目的基因带入靶细胞中。Prondzynski等[10]将目的基因导入HCM病人多功能干细胞诱导分化的异常心肌细胞，成功抑制心肌肥厚。

反式剪接在多功能干细胞诱导分化而来的肥厚心肌细胞中可实现，理论上可治愈40%～60%的HCM病人[10]。等位基因特异性沉默技术成功消除了Myh6等位基因突变小鼠心肌病的研究，为人类HCM基因突变的治疗提供了新的思路[11]。Ca2+脱敏试验在HCM模型小鼠进行减少肌丝钙离子敏感性的处理后，抑制了肌丝的敏感性，阻断了细胞外调节蛋白激酶和一种组织特异性表达的转录因子活性，延缓了HCM发展[12]，在临床中有待进一步验证。

2 中医病因病机与治疗

2.1 病因病机 中医学古籍中无“肥厚型心肌病”的病名记载。根据其临床表现常有呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥等。《素问·脏器法时论》中记“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”；《灵枢·五邪》：“邪在心，则病心痛”；《素问·痹论》：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”；《类经》中载“厥者，逆也，气逆则乱，故忽为眩仆脱绝，是名为厥……轻者渐苏，重则即死，最为急候”。故可将其归为“喘证”“心悸”“胸痹”“厥证”。

本病病因分为先天、后天与内因、外因。先天禀赋不足、体质特异导致心气虚弱，气虚运血无力而致瘀血内停；或肾气不足，心失所养，病久入络，痰瘀互结[13]。后天多由外感毒邪，直接侵袭心肺；或久病体虚，耗气伤阴，气虚运血无力，阴津失布，导致瘀血、痰饮内停；阴虚日久，阴损及阳，心阳不振，加重痰瘀内停[14]。本病多为遗传病，多为先天禀赋不足，正气不足，心肾亏虚的基础上感受外邪或后天失养，痰瘀互结。病位在心，病本在肾，五脏相连，伤及它脏，与肺、肝、脾等密切相关。

2.2 中医治疗

2.2.1 治则治法

2.2.1.1 攻法 徐贵成等[15]认为本病病机为痰瘀胶结，心脉不通，治以活血化瘀，初期随证加用化痰散结、疏肝理气之品。李燕钰[16]从痰瘀相关探讨，认为“窠囊”的形成是心肌肥厚发生发展过程中的一个必经环节。主张按照窠囊的治法给予活血化瘀之品，具体应用当注意阴阳虚实之别。赵爱红[17]认为心肌肥厚为一种有形之物，固定不移，符合“积聚”的范畴。可选用活血化瘀、软坚散结之品，以达痰消癖散。张大炜等[18]认为本病病位虽在心，重点却在脾。脾主肌肉，心中肌肉肿重而成坚积，痹着阻脉，因此，脾的功能障碍是核心病机，脾虚痰阻是发病的关键，治以运脾破积、利水消痹。

2.2.1.2 攻补兼施 马秀云等[14，19]以正虚为本，毒邪、痰浊、血瘀为标，治疗以扶正补心为主，兼顾调理肺、脾、肾；祛邪以活血化瘀、除痰利水为主，兼除外感病邪。岳沛平认为本病以气虚、阳虚为本，气滞、瘀血、水饮、痰浊为标，本虚标实。治疗应补通结合，益气温通配合理气降气，祛痰化瘀[20]。刘如秀[13]、袁晖戍等[21]认为本病虽为本虚标实之证，然更以心肾本虚为主。刘如秀治以补肾固本、益气养心为主，兼以化痰祛瘀。彭江扬等[22]认为治疗本病须补益脾肾，兼用他法。以通阳散心结、益气健脾胃、固肾资先天为主线，根据病人体质，兼用他法。治疗阶段分两个部分，在起步阶段以标实为主要矛盾，着重“痰瘀互结”，减轻临床症状。中后期巩固先天肾本不足之本质矛盾，可适当减少针对“痰瘀”的用药，加强固肾培元之品。毛静远抓住阴虚、血瘀、痰浊3方面证候特征，以滋养肝肾、活血化瘀、涤痰化浊为法。养阴不留邪，祛邪不伤正，寓攻于补、以平为期，总结出“活血不宜凉、利水不攻逐、苦寒勿过度”的治疗原则[23]。

总体治疗原则抓住“急则治其标，缓则治其本”。疾病早期，着重活血化瘀、疏肝理气、除痰利水、软坚散结兼除外感之邪，以标实为主，兼顾扶正；疾病中后期，以心肾本虚为主，累及肺、脾、肾等脏，治以补肾健脾养心，调整脏腑功能，兼顾祛邪。

2.2.2 方药

2.2.2.1 早期治疗 HCM早期，多以标实气滞血瘀，痰饮内停为主，治以活血化瘀，祛痰化饮，辅以扶正固本。陈建国[24]以活血化瘀煎(桃仁、红花、穿山甲、广地龙、当归、丹参、茜草、郁金)治疗HCM12例，病人胸闷痛、心悸等诸症均显著改善。超声心动图示室间隔和左室后壁变薄，二者比例显著改善。徐贵成等[15]在活血化瘀基础上，初期随证加用化痰散结，疏肝理气之品，方用血府逐瘀汤、丹参饮、瓜蒌薤白半夏汤、柴胡疏肝散加减。并提出治疗HCM需慎用具有心脏正性肌力作用的温补之品，如附子、桂枝等，否则会使气机壅滞，加重左室流出道梗阻。孙向党等[25]、王然勤等[26]以血府逐瘀汤加减治疗HCM病人，其中HCM 27例，20例服药10剂后胸闷、心悸等症状明显减轻；服药20剂后，症状全部消失，杂音消失9例。7例服药20剂后，症状显著减轻，1个疗程后，症状和体征基本消失。超声心动图： 室间隔肥厚不同程度减轻19例，占51.3%。孙向党等[25]治疗HCM5例，服药10剂后，胸闷、心悸、乏力等症状明显减轻者4例，服药20剂后，症状全部消失者5例，2例杂音消失，1个疗程后，全部病人症状与体征均消失。3例病人增厚的室间隔较治疗前有不同程度的减轻。本方药理学作用可改善微循环，舒张血管，降低血管阻力，改善毛细血管的通透性等。赵爱红[17]以消瘰丸辨证加减治疗具有活血化瘀、软坚散结、益气养血功效。治疗22例HCM病人，其中治愈8例，显效10例，有效2例，无效2例，总有效率90.9%。全方各药协同可改善微循环，改善外周组织和器官血液供应，改善胸闷、心悸、头晕等症状。周冬[27]以柴枳逐瘀汤(柴胡、枳壳、当归、川芎、丹参、赤芍、桔梗、厚朴、牛膝、红花、香附、桃仁、肉桂、黄芪、甘草)理气散结、祛瘀通络，联合阿替洛尔或维拉帕米，必要时加用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，治疗HCM病人28例(治疗组)，另设对照组28例，结果治疗组有效率96.4%，能显著降低脑钠尿肽及改善心功能分级；对照组有效率82.1%。张大炜等[18]以消心痹方加减(白术、黄精、肉苁蓉、威灵仙、枳实、白芥子、葶苈子、三棱)联合美托洛尓(倍他乐克)缓释片、盐酸贝那普利或厄贝沙坦治疗HCM病人，有明显心力衰竭症状病人可适量加用利尿剂，治疗组34例，对照组33例，治疗组治疗后N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)及室间隔舒张末期厚度(IVST)均明显低于对照组，美国纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能分级降低人数多于对照组，症状改善优于对照组。消心痹方以枳实白术汤为主，取“补正而破坚，气行则结开”之意，全方共奏运脾破积、利水消痹之功。

2.2.2.2 中后期治疗 以补肾健脾养心，益气养阴温阳扶正为主，辅以祛邪，标本同治。生脉四物汤(人参、麦冬、五味子、当归、生地、白芍、川芎)为生脉散和四物汤的合方，具有益气养阴，养血活血之功效。其中生脉散具有强心和扩张冠状动脉的作用，能提高心肌耐缺氧能力，改善微循环；四物汤具有抗贫血作用。用于治疗20例HCM病人，对照组20例，用药20 d后中药治疗组血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 较用药前有明显下降[28]，IGF-1是多肽生长因子，能促进心肌细胞有丝分裂，参与心肌细胞肥大。

保元汤合苓桂术甘汤加减(生晒参、黄芪、肉桂、茯苓、泽泻、车前子、冬瓜皮、丹参、红景天、三七粉、桂枝、枳壳、炒白术、鹿角胶、炙甘草、焦槟榔)益气温阳，活血利水，通利三焦，用于治疗心肾阳虚、水瘀互阻型病人1例。治疗后病人乏力胸闷等症状好转。保元汤和苓桂术甘汤中的诸药合用，能较好地增加心肌供血，改善病人临床症状，提高心功能，控制室性心律失常，预防晕厥等[29]。

2.2.2.3 中成药制剂 脑心通(黄芪、丹参、桃仁、红花、乳香、地龙、全蝎等)具有益气活血、化瘀通络之功。可抑制血小板聚集及血栓形成，增加心脑血流量，使病人心肌供血得到改善，心肌细胞缺氧得到纠正[30]。通心络胶囊(人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍、蝉蜕、土鳖虫等)具有益气活血、通络止痛的功效。以通心络胶囊联合β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂观察疗效，治疗组112例HCM病人，对照组56例，其中伴有心绞痛88例(治疗组58例，对照组30例)，心绞痛缓解率：治疗组有效率100%，对照组有效率70%。临床研究发现通心络胶囊可改善心肌缺血，抑制心室重构，改善HCM病人左心功能[31]。邢湘君[32]以益心舒胶囊与富马酸比索洛尔联合治疗HCM，临床观察表明可有效地缓解心悸、胸痛和劳力性呼吸困难以及心律失常，无明显不良反应。治疗组胸痛缓解和心电图改善总有效率分别为95%与71%，均优于对照组的70%与60%。益心舒胶囊由生晒参、丹参、麦冬、黄芪、川芎、五味子及山楂组成，具有益气养阴、活血化瘀及养血安神的。注射用丹参多酚酸盐具有活血化瘀、通络止痛等功效，可以抗心肌缺血，改善血液流变性等作用。治疗组40例HCM病人联合强心、利尿、抑制心室重构基础治疗，治疗组治疗后心功能Ⅰ级例数增加量多于对照组，差异有统计学意义，治疗组病人心功能改善优于对照组[33]。

3 前景与展望

目前，西医治疗HCM以药物对症治疗为主，药品局限，易出现不良反应；药物保守治疗效果不佳或不耐受副作用者考虑介入及手术治疗，但手术风险大，创伤大，无法避免术后并发症。近年来，分子水平上基因干预及干细胞技术等研究取得了很大进展，为HCM治疗提供了新方向，也是根治HCM的重点方法，但目前仍缺少充分的研究及临床试验，临床的普及仍需要时间。中医药对于缓解HCM病人症状，提高病人生活质量有其优势，毒副作用相对西药较少又可长期使用，根据病情变化，个体差异，辨证论治更具有针对性，且疗效可观。目前已有一些中药及其有效成分被发现具有改善心肌血供、提高心功能等作用。中西医结合治疗本病具有一定优势，但病因病机、辨证分型和疗效评定尚未有统一的标准，缺乏大样本临床试验、长期随访以及药物不良反应的观察。希望今后中西医结合治疗继续深入研究，突破当前局限。