托芬那酸合成工艺研究

李常青，陈晓涛

(青岛泰诺信科技有限公司，山东 青岛 266043)

托芬那酸，英文通用名为：tolfenamic acid，商品名为Clotam,化学名称为2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，结构式为：

托芬那酸是由丹麦GEA药物有限公司开发的一种应用广泛的非甾体抗炎药物，其主要作用机理是通过抑制环氧化酶(COX)减少花生四烯酸(AA)向炎症介质前列腺素(PGs)转化而起到消炎镇痛作用，药物在体内几乎完全作为托芬那酸的甘氨酸及葡萄醛酸结合物形式通过尿液排泄，没有严重的特异性的毒性反应[1-2]。因抑制环氧酶COX-1/COX-2的IC50为15.0，对COX-2有较强的选择性，所以具有较强的抗炎镇痛作用和较小的副作用[3]。

1983年5月日本东菱药品工业以Clotam的商品名作为治疗关节痛和偏头痛人用药上市，也被广泛应用于痛风、滑囊炎和痛经等疾病的治疗。1994年由Vetoquinol公司上市用于兽医临床，作为宠物药用于狗、猫缓解骨关节相关的发炎和疼痛，还可用于猪、牛等家禽上呼吸道疾病的辅助治疗。该药物可同时应用于人用和兽用市场，具有非常广阔的市场潜力[4-5]。

1 合成路线

文献报道的托芬那酸合成路线主要有3条，具体如下[5-7]：

路线1：邻氯苯甲酸与碱金属氢氧化物加入到甲基异丁基酮中，加热升温，然后加入3-氯-2-甲基苯胺、缚酸剂和催化剂，回流反应，经萃取、酸化、过滤、重结晶得到精制品。

路线2：邻溴苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺在戊醇中反应，粗品用苯和环己烷的混合溶剂进行精制。

路线3：邻氯苯甲酸转化成钾盐，在N,N-二甲基甲酰胺中与3-氯-2-甲基苯胺反应，粗品用苯和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂精制。

2 实验材料和方法

2.1 仪器和试剂

仪器：高效旋转蒸发仪(RE-52C)；恒温加热磁力搅拌器(GS-2)；冷凝反应装置；数显可控烘箱(101A-2型)；岛津高效夜相色谱分析仪(IR-435)；BRUKER核磁共振仪(AVANCE500MHz)；Yanaco熔点仪(MP-500)；循环水式真空泵(SHZ-D)；机械搅拌等。

试剂：邻氯苯甲酸(工业，98%)；3-氯-2-甲基苯胺(工业，98%)；氧化亚铜(化学纯，99%)；铜粉(化学纯，99%)；碳酸钾(化学纯，98%)；氢氧化钠(化学纯，98%)；盐酸(化学纯，36.5%)；无水乙醇(化学纯，98%)。

2.2 反应路线

2.3 操作方法

250 mL三口烧瓶中，依次加入15.6 g邻氯苯甲酸、70.0 g 3-氯-2-甲基苯胺、1.0 g氧化亚铜、1.0 g铜粉和20.0 g碳酸钾，搅拌升温至125～130℃，保温反应6～8 h，TLC跟踪检测至邻氯苯甲酸反应完全。

反应结束后，减压蒸馏出过量的3-氯-2-甲基苯胺，加入4%氢氧化钠溶液100 mL，搅拌15 min，抽滤，滤液用5%稀盐酸调节pH值3～4，抽滤得托芬那酸粗品。50%乙醇重结晶，得托芬那酸成品，总收率73.2%，纯度99.76%。熔点212～213℃(标准值210～214℃)；1H NMR(500MHz,DMSO)：δ13.082(s，1H)，δ9.591(s，1H)，δ7.902～7.916(d，1H)，δ7.355～7.380(t，1H)，δ7.313～7.319(d，1H)，δ7.198～7.266(q，2H)，δ6.688～6.749(d，1H)，δ6.771～6.790(t，1H)，δ2.398～2.496(d，3H)，表明该化合物为托芬那酸。

2.4 检测方法[8-9]

托芬那酸标样的配制及标准曲线的制作：准确称取25 mg托芬那酸标样(精确到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，再配制成1000、500、250、125、62.5 mg/mL 的浓度梯度，待HPLC 测定后以峰面积对浓度进行回归，作标准曲线。

托芬那酸样品的 HPLC分析：准确称取20 mg托芬那酸成品(精确到0.0001 g)于25 mL容量瓶中，用甲醇定容配制成800 mg/mL溶液，超声波溶解样品，过微孔滤膜后待HPLC测定，以峰面积定量，外标法计算样本浓度，进而计算含量。

3 结果与讨论

3.1 不同催化剂对反应的影响

由于邻氯苯甲酸与3-氯-2-甲基苯胺间分子作用力的影响，反应需要高温条件，反应时间较长(48 h)且转化率很难达到终点。为解决高温长时间反应对产品质量的影响，通过采用铜系催化剂加速C-N键的形成，减少副反应发生，提高收率和改善产品品质。

由表1可以看出，催化剂种类的不同，使反应时间、原料转化率、产品收率等方面产生了较大的影响。复合铜系催化剂能弱化分子间作用力影响，显著改善邻氯苯甲酸转化率和提高反应收率，较单一铜系催化剂效率更高。

表1 不同催化剂对反应的影响Table 1 Influences of different catalyst on the reaction

3.2 3-氯-2-甲基苯胺用量对反应的影响

目前大部分文献为溶剂法合成工艺，采用N,N-二甲基甲酰胺、戊醇或甲基异丁基酮为溶剂，反应完毕后高温蒸干溶剂，操作困难且浓缩过程中产生更多的杂质，导致收率和纯度降低，后续产品精制过程繁琐。

为克服上述工艺缺点，本工艺采用无溶剂条件，3-氯-2-甲基苯胺既做溶剂又做反应物，反应完毕后，蒸出过量的3-氯-2-甲基苯胺，下次可继续使用。避免了溶剂体系与原料产生额外的副产物，节约溶剂，收率较高，所得产品纯度高，经一次重结晶即可达到质量要求。

3.3 不同缚酸剂对反应的影响

本步反应副产物为氯化氢气体，通常需要加入缚酸剂促进反应进行完全。

由表2可以看出，缚酸剂的碱性强弱对反应影响较大。由于两种原料的取代基团较多，氢氧化钠做缚酸剂时，反应时间最短，但是副产物较多；有机碱做缚酸剂的效果类似；碳酸钾作为弱碱性盐，反应时间和转化率相对平衡，体系相容性好，产品质量较好。

表2 不同缚酸剂对反应的影响Table 2 Influences of different tie acid on the reaction

4 结论

本文完成了托芬那酸的合成方法研究，以3-氯-2-甲基苯胺和邻氯苯甲酸为原料，采用无溶剂条件，经重结晶，得托芬那酸成品，产品经HPLC检测纯度99.76%，总收率73.2%。该方法反应条件温和，成本低，环境友好，适合规模化制备。