恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗卵巢癌恶性腹腔积液疗效观察*

于 萍 张厚云 李学敏 周清华 白 洲

恶性腹腔积液是多种癌症的并发症，患者机体内积液量较多时，可压迫周围脏器及组织，导致脏器功能受损[1]。卵巢癌晚期常会并发恶性腹腔积液，造成卵巢癌患者体内电解质紊乱，诱发感染和低蛋白血症，加重预后风险[2,3]。全身化疗治疗卵巢癌有较好疗效，但腹腔积液病灶在腹膜腔内，受腹膜渗透性影响，全身化疗对恶性腹腔积液的疗效往往不理想。有文献[4]指出，应用主动循环腹腔热灌注化疗对恶性腹腔积液可发挥较好疗效，对卵巢癌病情也有积极影响。但目前有关腹腔热灌注化疗采用的药物尚无统一定论，既往临床常用顺铂，但这类药物具有耳肾毒性及消化道反应，且卵巢癌患者全身化疗时多采用铂类药物，部分患者长时间用药治疗后会产生耐药性[5,6]。洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，对治疗癌性腹水有较好应用价值。鉴于此，本研究选取了卵巢癌合并恶性腹腔积液患者，探讨恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗该类疾病的有效性及安全性，为洛铂的推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1对象与分组

选择我院2018-07-2019-07收治的60例卵巢癌合并恶性腹腔积液患者作为研究对象，采用随机数表法分为对照组和观察组，每组各30例。对照组年龄18-75岁，平均(56.83±7.98)岁；国际妇产科协会(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期[7]：Ⅱ期9例，Ⅲ期16例，Ⅳ期5例；卵巢癌病程3-5年，平均(4.15±0.23)年；腹腔积液量1 000-1 800ml，平均(1 345.67±128.51)ml。观察组年龄20-74岁，平均(57.12±7.25)岁；FIGO分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期5例；卵巢癌病程3-5年，平均(4.21±0.24)年；腹腔积液量1 000-1 800ml，平均(1 362.81±120.74)ml。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2入选标准

纳入标准：(1)符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》[8]中有关卵巢癌的诊断标准，并经组织病理学活检确诊；(2)符合《内科学》第七版[9]中有关恶性腹腔积液的诊断标准，并经腹腔B超、腹部及盆部CT检查确诊；(3)卡式功能状态评分标准(Karnosky Performance Statu，KPS)评分>50分；(4)患者预计生存期≥12周。排除标准：(1)入组前4周接受过免疫治疗、放疗、靶向治疗等相关治疗的患者；(2)合并腹腔粘连、肠梗阻、腹腔内感染的患者；(3)血红蛋白、血小板、白细胞等指标异常，难以耐受化疗的患者；(4)研究期间转院或退出治疗者。

1.3治疗方法

两组均于灌注前进行腹腔穿刺置管，抽净腹腔积液，于B超定位下实施恒温循环腹腔热灌注治疗。对照组实施恒温循环腹腔热灌注顺铂治疗，将2 000-3 000ml生理盐水(0.9%)置入热灌注化疗专用治疗袋内，再向治疗袋中注入注射用顺铂30mg/m2(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格：10mg/支)，排空袋内空气，将体腔热灌注治疗仪[珠海和佳医疗设备股份有限公司，粤食药监械(准)字2006第2260181号]与治疗袋连接，加热药液，设置灌注药液温度不超过45℃，抽取速度为150-200ml/min，灌注速度为200-250ml/min。药液加热至43℃时，经留置腹腔引流导管进行循环灌注。治疗过程中，通过治疗设备的控温系统，使灌注药液的温度恒定在42.5℃-43.5℃范围内，每次治疗灌注量为800-1 000ml。治疗完成后，嘱患者更换体位，以使化疗药物分布均匀，与癌细胞充分接触。15min后，回抽腹腔内液体，尽量抽尽。根据患者机体耐受情况循环3次。总治疗时间为90-120min/次，1次/周，3次为1个周期。观察组治疗方法同对照组，药物选用注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359，规格：10mg/支)，每次使用剂量为30mg/m2。两组均治疗2个周期。

1.4评价指标及检测方法

1.4.1疗效：参照实体肿瘤疗效评价标准[10]评估两组治疗客观有效率(Objective Response Rate，ORR)。完全缓解(Complete Remission，CR)为积液全部被吸收，持续≥4周；部分缓解(Part Remission，PR)为积液超过50%，持续≥4周；无变化(No Change，NC)为患者积液被吸收<50%，积液量增加<25%；进展(Progressive Disease，PD)为积液量增加>25%。ORR=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2不良反应：参照《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统—通用不良反应术语标准4.0版》[11]评估患者治疗期间不良反应(腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、肾功能损伤、骨髓抑制)发生情况。

1.4.3随访结果：随访12个月，记录患者总生存时间(Overall Survival，OS)。

1.5统计学处理

2 结 果

2.1两组疗效比较

观察组整体治疗效果优于对照组，ORR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较(n，%)

2.2两组不良反应比较

观察组治疗期间不良反应(腹痛、恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、肾功能损伤、骨髓抑制)发生率略低于对照组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组不良反应比较(n，%)

2.3两组OS比较

随访12个月，对照组死亡5例，死亡率为16.67%；观察组死亡1例，死亡率为3.33%，观察组死亡率略低于对照组，但两组死亡率差异无统计学意义(χ2=1.67，P>0.05)；经生存曲线分析结果显示，对照组OS为(10.53±1.27)个月，短于观察组的(11.94±0.06)个月，差异有统计学意义(t=6.07，P<0.01)。生存曲线见图1。

图1 卵巢癌恶性腹腔积液患者不同治疗方法生存函数图

3 讨 论

卵巢癌以种植转移为主要途径，卵巢癌患者进入晚期后，肿瘤穿透包膜，癌细胞于腹膜腔内播散，导致液体病理性积累，形成恶性腹腔积液[12]。恶性

腹腔积液发病初期多无明显症状，积液存在消失和复发的独特进展，诊断难度大，病情易被忽视，而随积液量逐渐增加，卵巢癌患者可出现疼痛、食欲不振、恶心呕吐、呼吸困难等症状，病情严重者，可出现腹腔感染，并有脓毒症发病风险，不利于康复[13，14]。因此对恶性腹腔积液进行积极治疗尤为必要。

目前，临床治疗恶性腹腔积液的疗法较多，采用置管引流术或利尿剂等措施虽可在短时间内改善腹水，但也可进一步加重卵巢癌患者体内电解质紊乱和蛋白流失程度，造成腹腔积液再次生成，远期疗效不理想[15]。腔内灌注化疗被认为是一种合理可靠的长效疗法，其疗效及患者耐受性均较好[16]。有研究[17]指出，正常组织细胞在47℃的高温下可耐受1h，癌细胞在43℃的高温下1h会出现不可逆损伤。提示热疗对杀灭癌细胞有一定效果，将热疗与传统化疗相结合，可更有利于杀灭癌细胞。

恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗将局部化疗与热疗相结合，充分利用两者优势，以大量热生理盐水作为载体，治疗时，大量经加温的含药溶液分布在腹腔病变位置，多个微小癌灶在含药溶液中浸泡，通过持续性机械冲刷及循环灌洗使高浓度化疗药物发挥疗效[18]。而热疗可对癌细胞基因、细胞、分子、组织产生影响，使癌细胞内部微血管栓塞，阻碍肿瘤细胞摄入营养，并可激活溶酶体，加强化疗药物的疗效，从而有效清除腹腔内游离癌细胞及浆膜上的转移癌细胞[19]。恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗过程中，化疗药物及热疗共同作用，对癌细胞的杀伤能力更强，治疗后癌细胞不易修复损伤。此外，腹腔内微小静脉可吸收含药溶液，作用于静脉系统内的癌细胞。而恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗时，抗癌药物经肝脏代谢，以无毒形式进入血液，可预防全身毒副作用[20]。因此恒温循环腹腔热罐注相关化疗药物对恶性腹腔积液具有更好疗效。

本研究中观察组ORR高于对照组，治疗期间不良反应发生率略低于对照组，观察组OS略长于对照组，而差异不显著，提示洛铂较顺铂具有一定优势，对卵巢癌恶性腹腔积液有较好疗效。究其原因在于，洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂相比，具有抗肿瘤谱广、相对分子量较大、稳定性好等优势，经灌注后，腹水总铂浓度是血浆总铂浓度的17.4倍，在卵巢癌患者机体中清除速度较慢，可稳定发挥药效[21]。此外，洛铂有明显的抗癌活性，疗效显著，且耳毒性、肾毒性轻微，不易引发不良反应[22]。因此，采用恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗卵巢癌恶性腹腔积液有一定临床推广价值。另外，洛铂与其它多种化疗药物交叉耐药性低，还具有较好的相容性，未来可进一步研究洛铂与其它药物联合使用的疗效，给卵巢癌恶性腹腔积液患者带来更多获益。

综上所述，恒温循环腹腔热灌注洛铂治疗卵巢癌恶性不良反应和药物安全性与常规顺铂相比无劣势，但其疗效较好，OS较长，更具推广价值。◀