自拟活血通络方对股骨头缺血性坏死患者血液流变学及骨代谢标志物的影响*

李富强 李国辉 张建平

股骨头缺血性坏死(Avascular Necrosis of Femoral Head,ANFH)病因较为复杂，据统计，ANFH发病率呈不断上升趋势[1]。目前临床对ANFH患者的治疗方式主要是根据病情制定针对性方案，尽可能预防股骨头塌陷，确保生物髋关节能长时间保留[2]。手术、非手术治疗是ANFH常用治疗方式，其中手术治疗可有效缓解疼痛、重建髋关节功能，但有研究表示，在手术治疗基础上，联合其它非手术治疗可进一步提高治疗效果[3]。随着中医理论不断发展，中药现已被用于治疗未塌陷无症状的ANFH，配合保髋手术治疗，利于提高临床疗效[4]。目前，临床虽然关于活血通络方治疗ANFH效果具有一定研究，但将该药与保髋手术联合使用的具体获益尚未明确，且相关研究也较少，尤其是观察药物对患者血液流变学及骨代谢指标的影响研究甚少。基于此，本研究观察自拟活血通络方在ANFH保髋手术中的疗效，观察患者血液流变学和骨代谢相关指标的变化，为该药对ANTH的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1研究对象和分组

选取本院2018-01—2019-12接收的89例ANFH患者，通过随机数字表法分为对照组(n=44)和观察组(n=45)。其中对照组男24例，女20例；年龄49-75岁，平均年龄(62.05±5.91)岁；单侧坏死38例、双侧坏死6例；病程1-5年，平均(2.15±1.01)年；根据国际骨微循环研究协会(ARCO)[5]制定标准进行分期：Ⅰ期30例、Ⅱ期14例；其中合并高血压15例、糖尿病9例、血脂异常7例。观察组男26例，女19例；年龄48-75岁，平均年龄(62.10±5.89)岁；单侧坏死40例、双侧坏死5例；病程1-5年，平均(2.19±1.02)年；根据ARCO分期：Ⅰ期32例、Ⅱ期13例；其中合并高血压16例、糖尿病9例、血脂异常8例。两组间一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医学伦理委员会批准。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准:西医诊断符合《实用骨科学》[6]中ANFH诊断标准，常表现为髋部或者腹股沟区疼痛或酸痛，休息后可缓解，下肢内旋、外展活动明显受限；X线片检查可见股骨头内被硬化带包饶的坏死灶。

1.2.2中医诊断标准:中医诊断符合《中医骨伤科常见病诊疗指南》[7]中肾虚血瘀型ANFH标准，主症：局部疼痛、活动受限、跛行；次症：髋膝僵硬、活动时痛；舌暗红；苔薄黄；脉弦。中医辨证要求：具备主症两项，次症具备上述一项，结合舌脉则可确诊。

1.3入选标准

1.3.1纳入标准：(1)均符合上述中医、西医诊断标准；(2)本研究获得患者及家属同意，签署相关同意书；(3)均为早期ANFH(ARCOⅠ期和Ⅱ期)；(4)均行髓芯减压术治疗，且无手术相关禁忌症；(5)精神及认知均正常。

1.3.2排除标准：(1)合并心、肝、肾等重要脏器病变；(2)伴凝血功能障碍；(3)长期或者短期服用激素类药物；(4)凝血功能异常，或伴急性感染性疾病；(5)存在髋部病理性骨折、骨肿瘤史。

1.4治疗方法

所有患者均接受髓芯减压术治疗，取患者平卧位，局麻后，逐层切开皮肤组织，在C型臂透视下，沿着股骨颈将长钻钻至股骨头下方0.5cm处，更换方向，对上述操作进行重复3次左右，清除股骨头囊变组织，冲洗骨髓道，逐层缝合切口，完成手术。在髓芯减压术基础上，对照组给予常规干预，如控制患者体重，避免负重；选择抗凝药物、扩血管药物及降脂药物联合进行干预, 连续治疗3个月。观察组在对照组基础上给予自拟活血通络方，成分如下：骨碎补、当归、淫羊藿、川椒各15g；柴胡、赤芍、鸡血藤、伸筋草、威灵仙各10g；牛膝、红花各6g；桃仁、川芎各9g；三七粉4g。随症加减：肾阳虚加15g附子；肾阴虚加15g知母。水煎服，200ml/次，2次/天，分早、晚温服；连续服用3个月。

1.5评价指标

1.5.1疗效评估：治疗3个月后，参照《中药新药临床研究指导原则》[8]拟定中医证候积分评估两组疗效：中医证候积分主要症状包括局部疼痛、功能障碍、跛行(主症根据无、轻度、中度、重度分别记0分、2分、4分、6分)；次症主要包括髋膝僵硬、活动时痛(次症根据无、轻度、中度、重度分别记0分、2分、4分、6分)，舌象及脉象正常为1分，否则记0分，总中医证候积分为各项症状积分之和。痊愈：临床症状消失，患者可从事一般体力劳动，中医证候积分较之前减少≥95%；显效：患者症状减轻，可从事一般体力劳动，70%≤中医证候积分较之前减少<95%；有效：症状有所好转，生活可自理，30%≤中医证候积分较之前减少<70%；无效：未见疼痛等症状好转，甚至加重。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5.2髋关节功能评定：于治疗前、治疗3个月后，采用髋关节评分表(Harris Hip Score，Harris)[9]评定两组患者髋关节功能，共包括4个维度：术后疼痛(共44分)、功能恢复(共47分)、畸形(共4分)、活动范围(共5分)，满分为100分，分数越高表示髋关节恢复越好。其中分数≥90分为优，70-89分为良，≤69则视为差。优良率=(优例数+良例数)/总例数×100%。

1.5.3血液流变学指标检测：于治疗前、治疗3个月后，采集患者空腹静脉血4ml，采用LG-R-80C型(上海海欧斯医疗器械有限公司提供)血液黏度计测量全血高切黏度、全血低切黏度；采用SA6000型自动血流变测试仪(北京赛科希德科技股份有限公司提供)检测血浆黏度；采用ACL9000型全自动血液凝固分析仪(美国IL公司)通过免疫比浊法检测纤维蛋白原(Fibrinogen，FIb)水平，试剂盒购自上海基恩科技有限公司提供。

1.5.4骨代谢标志物指标检测：采集患者治疗前、治疗3个月后清晨空腹外周静脉血4ml，3 000r/min离心5-10min，取血清，采取酶联免疫吸附法测定患者的血清骨代谢标志物，包括：骨钙素(Border Gateway Protocol，BGP)、骨保护素(Osteoprotegerin，OPG)和胰岛素样生长因子 1(Insulin-like Growth Factors 1，IGF-1)；试剂盒均由美国R&D公司提供；所有操作均严格遵照试剂盒说明书进行。

1.6不良反应观察

记录两组患者整个治疗期间恶心、腹泻、腹痛等不良反应发生情况，比较两组不良反应发生率的差异。

1.7统计学处理

2 结 果

2.1治疗效果比较

观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较(n，%)

2.2髋关节功能比较

观察组髋关节功能恢复优良率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组髋关节功能比较(n，%)

2.3血液流变学指标比较

治疗前，两组各指标比较，差异无统计学意义(t均<0.560,P>0.05)；治疗3个月后，两组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、FIb均较治疗前降低(P均<0.01)，且观察组较对照组降低更明显(t均>2.839,P<0.01)。见表3。

表3 两组血液流变学比较

2.4骨代谢标志物比较

治疗前，两组骨代谢标志物差异无统计学意义(t均<0.125，P>0.05)；治疗3个月后，两组BGP、OPG、IGF-1均较治疗前升高(P<0.05或P<0.01)，且观察组较对照组升高更明显(t均>3.092，P<0.01)。见表4。

表4 两组骨代谢标志物比较

2.5不良反应

治疗期间，对照组有2例发生腹痛、1例恶心、1例腹泻，不良反应总发生率为9.09%(4/44)；观察组有2例发生恶心、1例腹泻，不良反应总发生率为6.67%(3/45)；两组不良反应差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.671)。

3 讨 论

ANFH发病机制复杂，研究显示，年龄、吸烟史、肥胖、合并基础疾病等均可能是诱发该病的影响因素[10]。目前，临床治疗ANFH的常用手段包括手术和非手术，其中非手术常用于治疗坏死范围较小的患者，且该种方式仅有助于缓解疾病进展，很难扭转病变结局，单独应用效果往往不佳，多数患者仍需要接受手术治疗[11,12]。

本研究选取的均为早期ANFH患者，手术方式为保髋手术中髓芯减压术，这种保髋术式可缓解患者疼痛、重建患者髋关节功能，利于避免或者延迟人工髋关节置换术。有研究显示，在手术治疗基础上，应用药物、一般治疗等非手术方式配合治疗，利于提高临床疗效，保证手术效果，可改善患者髋关节功能[13]。近年来，有研究提出传统医药在ANFH患者中可发挥重要作用，配合手术治疗，可取得更佳疗效[14]。中医认为ANFH属于“骨痹”、“瘀血”、“骨瘘”等范畴，病机主要是肝肾亏虚、精血不足、瘀血阻络、气血不畅，表现以骨痛、肌肉萎缩、患肢短缩等为主[15]。因此，中医治疗ANFH应以活血化瘀、补肾健骨为主。本研究中选择自拟活血通络方对ANFH患者辅助治疗，方中当归活血化瘀、调经止痛；淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿；川椒温中止痛，上述药物共为君药，具有温经补肾、补血活血、除湿散寒等效果；方中伸筋草祛风散寒、除湿消肿、舒筋活络；骨碎补、牛膝逐瘀通经、补肾健骨；威灵仙祛风除湿、通络止痛，上述药物为臣药，主要作用是祛风利湿、止痹痛；佐以红花、川芎、鸡血藤，具有活血行气、通经散瘀、祛风止痛的功效；柴胡、赤芍、桃仁、三七粉为使，以增加祛风散寒、行气止痛之功效[16]。诸药为伍，共奏活血化瘀、补肾健骨等功效。现代药理学研究表明，自拟活血通络方中的中药成分，如骨碎补利于提高机体血钙浓度，抑制骨质丢失，对预防骨质疏松，提高骨强度等均有中药作用[17]。本研究发现，观察组治疗效果、髋关节功能均优于对照组，即自拟活血通络方用于辅助治疗ANFH的疗效更加确切，可保证手术效果，利于提高患者髋关节功能，分析其原因可能与活血通络方的药理作用有关，但具体机制尚不清楚。

ANFH患者常存在血液流变学异常，常表现为全血高切、低切黏度、血浆黏度及FIb增高，提示血液处于高凝状态，可能会损伤机体血管内皮细胞[18]。本研究发现，治疗3个月后，观察组血液流变学指标均低于对照组，即自拟活血通络方对改善ANFH患者血液流变学具有一定作用。分析其原因可能为自拟活血通络方中含有骨碎补、当归、伸筋草等成分，具有活血化瘀、续筋止痛、祛风除湿等作用，可促进坏死股骨头的恢复，达到改善血液流变学指标的目的[19]。BGP、OPG、IGF-1均是骨代谢的重要标志物，其中BGP是反映成骨细胞活性的指标，与骨形成关系密切；OPG可抑制破骨细胞分化及成熟，进而抑制骨吸收。IGF-1是由软骨细胞、成骨细胞等合成，可刺激软骨细胞形成及增殖，对ANFH的软骨损伤具有一定修复作用。ANFH患者软骨在一定程度上遭受损伤，骨代谢平衡被打破，导致骨代谢指标水平下降[20]。本研究结果显示，观察组治疗3个月后，BGP、OPG、IGF-1水平均高于对照组，提示自拟活血通络方可调节ANTH患者骨代谢水平，增加骨密度，效果较好。分析其原因可能与自拟活血通络方具有强筋健骨、补精益髓等功效有关，但具体机制尚未明确。此外，本研究受研究时间、研究样本量等因素的影响，该结果仍需要在未来进一步展开大样本、前瞻性、长时间的研究加以验证说明。

综上所述，给予接受保髋治疗的ANFH患者以自拟活血通络方治疗，可提高治疗整体获益，患者髋关节功能提高，血液流变学明显改善、骨代谢水平受调节情况理想,且不良反应少，安全性好，应用价值高。◀