先天性肝纤维化1例报告

张 丹， 洪金鹏， 陈嘉屿

1 甘肃中医药大学 中西医结合学院， 兰州 730000；2 解放军联勤保障部队第九四〇医院 消化内科， 兰州 730050

先天性肝纤维化(congenital hapatic fibrosis，CHF)在1961年由Kerr等[1]首次命名，是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，发病率尚不确切，以儿童、青年期确诊多见[2]，临床表现缺乏特异性，主要表现为门静脉高压相关症状和体征，而肝细胞功能正常或轻度异常[3]，因此容易导致误诊或漏诊。现报道1例以牙龈出血为首发症状的青少年CHF患者。

1 病例资料

患者女性，17岁，因“间断牙龈出血20余天，呕血3 h”于2019年4月8日收入解放军联勤保障部队第九四〇医院。患者20余天前无明显诱因出现牙龈出血，当地县医院检查提示WBC及PLT水平下降(具体不详)。前往市级医院查腹部B超提示肝硬化；CT血管造影术检查提示门静脉高压，肝左叶及尾状叶增大，巨脾；给予药物(具体不详)治疗。入本院3 h前无明显诱因出现呕血，呈咖啡样，共3次，总量约1000 ml，伴头晕、心悸，无腹痛、腹胀，无发热、寒颤。为进一步诊治遂来本院急诊科，腹部B超提示肝硬化，脾大。 以“消化道出血，肝硬化”收住消化内科。自发病以来，患者神清，精神、饮食、睡眠欠佳，大便未解，小便量少，近期体质量未见明显增减。既往体健，否认家族遗传病史。查体：体温36.5 ℃，脉搏100次/min，呼吸18次/min，血压116/74 mm Hg。神志清，贫血貌，全身皮肤、巩膜无黄染。浅表淋巴结未触及肿大，无肝掌、蜘蛛痣，左肺呼吸音清，右肺呼吸音减弱，腹部平坦，腹壁静脉不显露，未见肠型及蠕动波。腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛，全腹未触及包块，未见异常搏动，无液波震颤，肝肋下未触及，脾肋下四横指可及，质中，无触痛，肝-颈静脉回流征阴性，胆囊未触及明显异常，Murphy’s征阴性，膀胱不胀，双肾未触及。腹部叩诊呈鼓音，移动性浊音阴性，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝区叩击痛阴性，双肾叩击痛阴性。肠鸣音2～3次/min，未闻及振水音及血管杂音。生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查血常规：WBC 4.27×109/L，中性粒细胞计数3.51×109，淋巴细胞计数0.52×109，中性粒细胞百分比82.5%，淋巴细胞百分比12.1%，RBC 4.24×1012/L，Hb 90 g/L，红细胞压积29.4%，红细胞平均体积69.3 fl，红细胞平均血红蛋白含量21.2 pg，红细胞平均血红蛋白浓度306 g/L，红细胞分布宽度变异系数24.7%，红细胞分布宽度标准差59.6 fl，PLT 52×109/L，血小板压积0.058%，血小板分布宽度14.7%。肝肾功能+离子：肌酸激酶同工酶36 U/L，AST 33 U/L，ALT 26 U/L，TBil 30.90 μmol/L，DBil 15.40 μmol/L，腺苷脱氨酶19 U/L，钙1.99 mmol/L，氯112.9 mmol/L，葡萄糖6.40 mmol/L，尿素8.70 mmol/L，肌酐28.0 μmol/L，视黄醇结合蛋白10 mg/L，前白蛋白148 mg/L。凝血六项：活化部分凝血活酶时间41.1 s，PT 17.1 s，国际标准化比值1.47，PT百分活动度48.2%，PT比率 1.45，纤维蛋白原1.48 g/L。余相关检查指标均在正常范围内。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物、HBV DNA、肝病自身抗体、AFP、CEA检查均阴性。急行电子胃镜检查示：食管中、下段见3条节段性蓝色静脉呈串珠状凸向管腔，延伸至胃底小弯侧，周边黏膜充血，下段可见部分樱桃红斑，另见食管黏膜毛细血管迂曲扩张；胃体、底黏膜光滑；十二指肠球部、降部黏膜光滑(图1)。行内镜下胃底静脉硬化治疗(三明治法：组织黏合剂5支、聚桂醇2支，5点注射)，食道静脉用七环套扎器(波科)自贲门向上依次套扎，术中顺利无出血。肝功能检查示Alb 33.8 g/L，予补充白蛋白治疗。病情稳定后行骨穿刺提示RBC、WBC、PLT水平下降。通过检查排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及肝豆状核变性等疾病，建议行肝穿刺检查。肝穿刺组织约0.1 cm×2.0 cm，包含10个汇管区。小叶结构稍紊乱，汇管区纤维均明显增生，形成汇管-汇管桥接纤维，汇管区均可见胆管增生，2个汇管区呈典型的胆管板畸形改变，伴门静脉畸形；汇管区炎症细胞无明显增多，无界面炎。小叶内可见点灶坏死，约1～3个每200倍视野；部分肝细胞气球样变性，中央静脉结构均正常，未见静脉周围纤维增生，未见假小叶结构。符合CHF病理特征(图2)。建议进一步基因检测，未检测到PKHD1基因的突变类型，但是在GP1BA基因外显子区域发现1处杂合突变(c.1213A>C)，UGT1A1 基因外显子区域发现2处杂合突变(c.211G >A、c.1198A>C)(图3)，均来自于父亲，导致氨基酸改变。上述基因的疾病表型与患者表型部分相符，但遗传模式不符。至此，该患者诊断为CHF。住院期间予以止血、补充白蛋白、纠正水电解质紊乱、利尿、营养支持及降门静脉高压治疗10 d，复查肝功能指标均明显好转后出院。出院后继续对症治疗，并对其进行随访，目前未再次出现消化道出血。

2 讨论

CHF属于“纤维多囊性疾病”范畴，与 Caroli病、常染色体隐性和显性多囊肾病等[4]具有共同的遗传学基础，研究[5]证实其发病与人体PKHD1基因突变引起胆管板畸形有关。

已报道的 PKHD1 基因变异类型达 800 余种，检出率为42%～87%[6]。PKHD1基因变异会引起其编码的纤维囊蛋白/多导管蛋白(fibrocystin/ polyductin，FPC)表达缺陷[7]。FPC是由4074个氨基酸组成的纤毛蛋白，主要在胆管和肾小管上皮细胞的初级纤毛中表达，其结构包括大部分位于细胞膜外的胞外段、跨膜段及相对较短的胞质尾区，可充当细胞外信号通路的受体，参与胆管分化成熟的过程[8]。研究[9]发现当FPC表达缺陷时，组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原增加，β-连环蛋白和Ⅳ型胶原纤维降解增加，细胞去分化和增殖异常，导致胆管板重塑出现障碍或完全停止，这种异常称为胆管板畸形。β-连环蛋白是一种新兴的炎症调节因子，会导致炎症趋化因子的分泌，募集巨噬细胞来启动一个从炎症向修复转换的促纤维化组织反应。最初巨噬细胞浸润以M1表型为主，随着疾病进展，巨噬细胞M2表型数量逐渐增加，门静脉肌成纤维细胞数量增加，胶原沉积加速，进一步引起门静脉受压使得门静脉压力持续升高，导致门静脉高压及其并发症的发生[10]。在正常发育过程中，胆管板重塑以离心式分支方式从肝门向外周进行，门静脉血管发育也依此步骤进行 ，因此，门静脉血管发育和胆管板重塑具有密切的胚胎学关系。有学者[11]观察到CHF中的门静脉分支减少且许多表现为发育不良。

CHF在临床上可以观察到4种表现形式：门静脉高压型、胆管炎型、混合型及隐匿型[12]。前3种往往由于门静脉高压相关症状及反复性胆管炎早期即可被诊断，而隐匿型往往在成年后，体检发现不明原因的肝脾大而就诊。我国以门静脉高压型较多见，临床表现以门静脉高压、上消化道静脉曲张出血等为主，常因脾功能亢进而出现RBC、WBC、PLT水平下降，也可因隐性静脉曲张出血表现为贫血，其次包括腹水征阳性、右上腹压痛等。由于肝实质细胞功能正常，故虽然有门静脉高压，但肝功能检查(蛋白、胆红素及ALT、ALP)一般为正常或轻微异常，与严重肝硬化不相符，疾病晚期可有显著异常[13]。胆管炎型表现为反复性胆管炎，如间断性发热、腹痛、腹胀等。混合型则兼具门静脉高压型和胆管炎型两者的特征。

CHF只能通过肝活组织检查来明确诊断，其具有以下特征：(1)汇管区之间有宽阔纤维间隔形成，其间可见许多不规则、大小不一和散在分布的异常胆小管，有的管腔扩张，有的呈小囊状，即胆管板畸形，是其基本的病理学特征；(2)肝实质内中央静脉仍位于肝小叶的中央，肝小静脉分支减少伴管腔变小及狭窄，为发生门静脉高压的基础；(3)纤维间隔与肝实质交界呈犬牙交错改变，且二者交界带整齐，少见肝细胞变性坏死；(4)纤维间隔边界可见少许炎症细胞浸润，因此多数患者肝功能基本正常或轻度异常；(5)肝小叶结构完整，一般无肝细胞再生结节，不形成典型的假小叶结构[14]。目前可通过连锁基因分析和直接检测PKHDl基因突变来协助诊断CHF。

CHF的治疗主要是针对其并发症的管理，如门静脉高压引起上消化道出血、反复呕血者，可行内镜下硬化剂注射、曲张静脉束带套扎术，在急性曲张静脉出血的抢救中有一定作用。肝移植是 CHF最佳的根治性治疗方法，可降低病死率[15-16]。Yamada等[17]于2016年报道了CHF患者接受母亲活体肝与von Meyenburg复合体移植的案例，通过其成功治疗，认为亲体肝移植是更为理想的选择。一项日本研究[18]纳入了14例CHF儿童患者，接受来自母亲或父亲活体肝移植，1例出现了排异反应，7例供体肝脏形态出现异常，但总成活率为100%，因此需要后期仔细地随访以确保移植肝的长期存活。

本例患者病理表现为汇管区纤维明显增生，汇管区均可见胆管增生，即胆管板畸形，是典型的CHF表现，但未检测到相关基因的突变。超声、影像学、电子胃镜提示肝硬化且门静脉高压表现明显，但肝功能异常不明显，符合门静脉高压型CHF临床表现缺乏特异性的特征。综上所述，肝活检是明确诊断CHF的最可靠手段，对于原因不明肝硬化出现门静脉高压与肝功能损伤程度不符的患者，应尽早考虑肝穿刺以明确诊断。