基于限制性肝段切除手术的局部治疗模式改善结直肠癌术后肝脏寡转移的预后分析

李 江， 候 宇， 蔡晓蓓， 徐承雷， 易根发

1 昆明医科大学第一附属医院 a.肝胆外科; b.介入科， 昆明 650032；2 昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院 放疗科， 昆明 650181

40%～50%的结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患者根治性切除术后将出现肝转移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)，而且大部分病例肝脏是唯一的转移器官。近年来多个临床研究[1-3]证实，切除CRLM病灶等的局部治疗较单纯全身化疗可获得较长存活期，甚至再次获得肿瘤的根治性治疗。但多发CRLM行肝切除术或其他局部治疗后，2年肝内再复发率可达50%～70%，并且大于50%的CRLM死亡病例与肝脏再转移相关[4]。因而肝切除对于CRLM的局部治疗效果以及病例筛选和手术策略仍存在一些争议。近年来笔者针对CRLM病例中处于“寡转移(oligometastases)”状态者应用基于限制性肝段切除手术(limited segmental resection，LSR)的局部治疗模式，并将其与非手术局部治疗比较，显著改善了患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年1月-2018年12月昆明医科大学第一附属医院结直肠癌根治术后肝脏寡转移的74例患者的资料，分为手术组(n=39)和非手术组(n=35)。纳入标准：(1)原发灶术后病理明确为腺癌；(2)经多学科诊疗模式判定为肝脏单一器官寡转移状态(同时增强CT和MR或PET/CT明确无肝外病灶；肝转移灶≤5枚)；(3) 肝功能Child A级，ECOG评分0～1；(4)完成手术或非手术局部治疗。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)合并不能耐受手术的疾病；(3)临床病历或随访资料不全。

1.2 局部治疗流程

1.2.1 基于LSR的模式 主病灶或病灶≥3 cm在某一肝段内则切除相应肝段，若跨越相邻肝段则联合相应段/亚段切除。其他<3 cm病灶，若2个或多个病灶间距离≤2 cm则合并切除相应范围肝段；若单个病灶距离肝包膜≤2 cm则局部楔形切除，否则术中超声引导下射频消融(radiofrequency ablation, RFA)。开腹或腹腔镜均先超声定位肿瘤和肝静脉，确定切肝平面。若拟切除Ⅷ或Ⅴ段，则紧贴肝中静脉走行的上或下半程劈离肝实质，在其下方寻找结扎相应肝段Glisson鞘；若拟切除Ⅶ或Ⅵ段，侧沿肝右静脉走行上或下半程劈离肝实质，于其下方寻找结扎相应肝段Glisson鞘；若拟切除Ⅳa、Ⅳb，则沿镰状韧带右侧逐渐切断相应肝段Glisson 鞘；若拟切除Ⅱ或Ⅲ段，则在肝圆韧带左侧分别肝外结扎相应段Glisson鞘。大部分段的Glisson 鞘为2～3支亚段支，边结扎边观察，原则是缺血区域完全包括所有肿瘤范围，沿缺血线断肝。若肿瘤紧邻或推挤血管壁则沿血管壁剥离。楔形切除病灶经超声定位后，瘤周>1 mm范围切除；射频均在超声引导下，消融范围为病灶外5～10 mm区域。完成手术后再次超声行残余肝脏扫描，确认无残留病灶。

1.2.2 非手术方式 RFA在CT或超声引导下经皮经肝穿刺置入射频针,消融病灶周5～10 mm范围。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)采用经股动脉置管，根据病灶分布超选肝动脉分支，造影剂定位后注入铂类或丝裂霉素为基础方案的化疗药物，而后碘油或淀粉微球栓塞。TACE联合消融者，在TACE治疗后1个月内进行。放疗采用立体定向体部放射治疗技术，高剂量短疗程(<7 d)方案。

1.3 随访 治疗后2～3个月电话、网络或门诊随访，截至2019年12月，生存或死于其他疾病按截尾值处理。进展判定采用RECIST 1.1标准，2种影像学检查或PET/CT提示新发病灶或非手术治疗病灶增大伴强化判定为再复发或转移。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审批(批号：2019-科-1201)，患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 手术组39例患者中开腹23例，腹腔镜16例；术式为单纯限制性肝段/亚段切除11例，联合小病灶楔形切除21例，联合RFA 7例。非手术组35例中治疗方式包括超声或CT引导RFA联合TACE 18例，TACE 5例，RFA 9例，立体定向体部放射治疗3例。2组间一般资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 治疗及随访 手术组：手术时间(332.3±91.9)min；失血量(189.0±108.8)ml；切除病灶数量(3.2±1.4)枚；病灶周切缘≥1 mm阴性病例87.2%(34/39)；术后并发症5例，其中出血1例，胆瘘1例，胸腔积液3例，均保守治愈。非手术组： TACE术后肝脓肿1例，RFA术后气胸1例，保守治愈。全部病例治疗后30 d无死亡。治疗后再次以铂类为基础的系统化疗病例2组比较无统计学差异(表1)。

2.3 生存分析 中位随访时间37.0(19.5～60.0)个月。手术组与非手术组DFS和OS分别为38(95%CI：31.3～44.9)个月、64(95%CI: 57.6～70.1)个月和27(95%CI: 19.9～34.0)个月、43(95%CI: 36.2～50.0)个月，log-rank检验结果显示差异均有统计学意义(χ2值分别为6.072、11.685，P值分别为0.014、0.001)(图1)。手术组与非手术组1年及5年生存率分别为92.3%、41.0%与82.8%、14.3%。

3 讨论

CRC切除率高，预后较好，但约50%的患者术后发生CRLM，且CRLM是其死亡的直接或间接原因[3,5]。因而，CRLM的治疗成为延展CRC根治手术疗效和预后的研究热点。近年来，CRLM已不是传统认为的癌症晚期，适宜的局部治疗仍获得长期生存。若能R0手术切除，其5年生存率可达42%～51%，已接近无转移的Ⅲ期CRC根治术后的生存率[6]，甚至有10年总生存率达24.4%和无病生存率21.0%的报道[1]。但按照这些研究的标准，仅有不足20%的CRLM判定为可切除。2017年美国国立综合癌症网络制定的指南[7]提出，不论CRLM的大小、数目和位置，残肝能够保留进出血供和胆道引流完整的足够体积，可作为肝切除指证，而且与传统切缘≥10 mm的R0切除相比，1 mm阴性切缘的保留肝实质的肝切除术(parenchymalsparing hepatectomy, PSH)可获得相似的预后，甚至紧贴病灶包膜的pR1切除亦可使患者显著获益[8-9]，使CRLM的切除率提高到40%以上，同时术后肝功能不全等严重并发症率、围手术期病死率均较传统解剖性大范围肝切除显著降低[8,10]。但这样扩展的手术指征对于高危复发人群存在术后2年50%～79%的高复发率[4]。因而，有多个研究期望找到确切指标来精准指导治疗方案的抉择，但目前临床实用性强，能判断CRLM手术预后和指导个体化局部治疗的指标仍较缺乏[11-13]。

2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)接受了由Hell-man 和 Weichselbaum 于20世纪90年代提出的“寡转移(oligometastases)”概念，用于描述CRC肝或肺转移患者介于局限性与广泛转移之间，肿瘤生物侵袭性较温和的潜在可治愈状态。并将转移性CRC分为“寡转移疾病(oligometastatic diseas,OMD)”和“弥漫性转移疾病”，其中OMD定义为转移器官≤2个，转移病灶≤5个，推荐以手术R0切除为主的局部治疗，力争使患者回到无疾病证据状态(on evidence of disease,NED)[14]。也就是说OMD是一种肿瘤生物学可切除状态，若此时亦存在外科学可切除，原则上能使患者最大临床获益。

表1 2组一般资料比较

笔者科室自2012年以来，针对CRC术后肝脏单一器官寡转移(colorectal liver oligometastases, CRLOM)的病例，依据病灶大小、位置及分布情况，个体化设计手术方案。针对主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，即逐级结扎相应段或亚段Glisson 鞘后，观察肝缺血线与瘤灶范围的吻合情况作为最终切肝平面，即使较大病灶位于左外叶，只要段或扩大段切除能完全包括肿瘤范围，尽量不切除左外叶。这样既达到解剖性切除的精准，又能最大程度地保留血供完好的无瘤肝脏，相较PSH推荐的楔形切除，切除的肝组织并不明显增加，同时避免了不规则楔形切除时对于肝内较大交通支和回流肝静脉的取舍难题[15]，减少了残留缺血或淤血的肝组织后出血和胆瘘的风险。如本组手术病例切缘≥1 mm阴性病例87.2%(34/39)，术后出血及胆瘘各1例，均保守治愈，无围手术期死亡。但LSR的肝实质创面可能更大且成不规则形，甚至部分病灶需要从主肝静脉壁上剥离，而存在R1切除的风险。近年来，有多个研究[16-18]将切缘不足1 mm的R1切缘分为R1Vasc(血管旁)与R1Par(肝实质旁)，对比发现，R1Vasc的术后生存时间和复发率与R0切除的病例没有统计学差异，因而认为“将肿瘤从血管壁剥离”在增加手术切除率的同时并不显著影响患者的预后。本组存在5例这样的切缘，随访期内3例肝内复发，但均非切缘旁复发，这样的切缘称为可接受的“0切缘”。

消融治疗是仅次于肝切除的常规局部治疗方式，ESMO指南推荐肝脏恶性病灶<3 cm时可考虑消融治疗，可获得与手术R0切除相似的疗效[14]。同时，约翰·霍普金斯大学的一项跟踪调查[19]结果显示，多发肝转移患者，能够影响手术预后的独立危险因素是最大病灶的切缘状态。因而，针对主病灶或≥3 cm的病灶采用LSR，较小的病灶则根据具体情况，若浅表或紧邻主干血管、胆管，采用PSH推荐的楔形切除或剜除；较深较小的病灶且消融范围能达病灶周5～10mm范围则联合术中超声引导RFA。应用“大浅手术切，深小射频消”的联合方法既够减小手术创伤同时获得NED状态。本研究手术组病例的DFS和OS均较非手术组显著延长，5年总生存率为41.0%，处于文献报道的20%～51%的上游[8-9,19-20]。另外，两组病例1年总生存率相似，均较高，除CRC生物学行为较温和外，在一定程度上也可以推论“寡转移”状态的存在，而使得相对较长时间内暂无新生癌灶的广泛扩散，但其中仍有9例治疗后4～6个月即出现快速进展，1年内死亡，因而具体而确切的CRLOM指标仍有待研究证实。在随访期内有5例RFA联合TACE治疗的病例无复发长期存活，占该治疗方式的27.8%(5/18)，但对于具体哪些病例能推荐还有待扩大样本研究。

综上所述，目前CRLM的手术治疗虽已不受转移数量和范围的限制，但扩大的手术适应证需面临高复发的比例。若能判断患者处于CRLOM状态，基于LRS的局部治疗模式既可最大限度保留有效肝实质减少手术创伤又能使患者确切获得NED，较非手术局部治疗能够有最佳临床获益。