《2019年美国肝病学会/美国感染病学会指南：HCV感染的检测、管理和治疗建议(更新版)》摘译

2020-08-29审校

临床肝胆病杂志 2020年8期

谢思译，魏来，杨明审校

清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心，清华大学临床医学院，北京 102218

美国肝病学会(AASLD)和美国感染病学会(IDSA)于2013年启动了HCV指南项目。AASLD/IDSA通过HCV指南网站(www.HCVGuidelines.org)发布最新的、经同行评议的、无偏移的、基于证据的推荐意见，以帮助临床医生就HCV感染的检测、管理和治疗做出决策。HCV指南的重要更新于2019年11月在网上发布，该更新总结并强调了自2018年10月上一版指南发布以来关键的新建议或修正建议。作者对此次更新的推荐意见和重要内容进行了翻译，供业内同行参考。

安全、耐受性良好、高效(治愈率>95%)的直接抗病毒药物(DAA)的出现，开创了一个使消除丙型肝炎成为可能的新时代。2016年，世界卫生组织(WHO)提出了2030年消除丙型肝炎作为公共卫生威胁的全球卫生部门战略，并制定了促进这一目标的行动计划。该计划的关键要素包括提高未诊断病例的检测，增加新诊断患者联系和获得护理的机会，以及扩大治疗的机会。HCV指南最新更新中包含的和本文强调的许多推荐意见匹配并支持了WHO从控制转变为最终消除丙型肝炎的战略。

HCV指南通过对现有数据(包括在学术会议上提出的和在经同行评议期刊上刊登的信息)基于证据的回顾而制定和更新。基于科学依据和专家意见，本指南推荐意见的证据级别(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)和推荐强度(A，B，C)按照推荐意见分级评估和制定及评价(GRADE)系统进行分级。

1 普遍性及基于风险的丙型肝炎筛查和随访

1998年，美国疾病控制与预防中心(CDC)发布了基于风险的丙型肝炎筛查的推荐意见，对HCV感染相关危险因素的识别是其基础。尽管对慢性HCV感染者的识别很敏感，但基于风险的筛查未能识别大多数HCV感染者。对2003年-2010年美国国家健康与营养调查流行数据的分析显示，在美国，大约3/4的慢性丙型肝炎患者属于1945年-1965年出生队列。基于这些数据，CDC和美国预防服务工作组都建议对该出生队列(1945年-1965年)中的所有个体进行一次性丙型肝炎筛查，无论是否存在危险因素。自2012年这些推荐意见确定以来，美国丙型肝炎感染发病率从2010年至2017年几乎翻了4倍，其主要原因与阿片类药物流行所致静脉药瘾的增加相关。CDC病毒性肝炎监测数据显示，2009年至2017年急性HCV感染的发病率逐年递增。这些新的HCV感染大多数发生于1965年后出生的人群，其中20～39岁占大多数。这一趋势激发了在美国一般人群中扩大HCV筛查的想法，一些建模研究证明了这一方法的成本效益。

1.1 成人丙型肝炎的一次性、普遍性筛查

推荐意见1：推荐所有18岁或以上个体进行一次性、常规的、选择性退出的HCV筛查。(Ⅰ，B)

1.2 基于风险的HCV检测

推荐意见2：推荐所有存在增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况(表1)的18岁以下个体进行一次性HCV检测。(Ⅰ，B)

推荐意见3：推荐所有存在增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况(表1)的个体定期重复HCV检测。(Ⅱa，C)

推荐意见4：推荐所有静脉药瘾者和感染HIV的男男同性性行为者每年进行HCV检测。(Ⅱa，C)

1.3 HCV的初始检测(图1)和随访

推荐意见5：推荐采用抗-HCV检测和HCV RNA PCR检测进行HCV初始筛查。(Ⅰ，A)

推荐意见6：对过去6个月内发生过HCV暴露、抗-HCV检测阴性者，推荐在HCV暴露6个月或更长时间后进行HCV RNA检测或定期复查抗-HCV检测。免疫缺陷者也可考虑进行HCV RNA检测。(Ⅰ，C)

推荐意见7：对既往病毒自发清除或治疗后清除、存在再感染风险者，推荐进行HCV RNA检测，因为抗-HCV检测通常呈阳性。(Ⅰ，C)

推荐意见8：抗-HCV检测阳性、HCV RNA PCR检测阴性者，应被告知其没有现症(活动性)HCV感染的证据，但不能避免再感染。(Ⅰ，A)

推荐意见9：推荐开始抗病毒治疗前进行HCV RNA定量检测，以记录基线病毒血症水平(基线病毒载量)。(Ⅰ，A)

推荐意见10：对治疗建议可能因HCV基因型而改变者，可考虑进行HCV基因型检测。(Ⅰ，A)

1.4 活动性HCV感染者的咨询和临床护理

推荐意见11：现症HCV感染者应接受旨在减缓肝脏疾病进展和预防HCV传播的教育和干预措施。(Ⅱa，B)

推荐意见12：应建议所有HCV感染者戒酒，并在合适时采取干预措施帮助其停止饮酒。(Ⅱa，B)

推荐意见13：应向所有HCV感染者提供关于如何预防HCV向他人传播的教育(表2)。(Ⅰ，C)

推荐意见14：推荐所有HCV感染者采用无创标志物(表3)(或肝活检，如果需要)评估进展期肝纤维化，以帮助制订恰当的HCV治疗策略，并确定是否需开始针对肝硬化的管理措施(如肝细胞癌的筛查)。(Ⅰ，A)

推荐意见15：推荐所有活动性HCV感染者对其他可能加速肝纤维化的疾病进行评估，包括HBV和HIV感染。(Ⅱb，B)

推荐意见16：推荐所有HCV感染者中的易感人群接种甲型肝炎和乙型肝炎疫苗。(Ⅱa，C)

推荐意见17：推荐所有肝硬化患者接种肺炎球菌疫苗。(Ⅱa，C)

表1 增加HCV感染风险的行为、暴露、疾病或情况

表2 预防HCV传播的措施

表3 评估肝脏疾病严重程度的无创检测

2 成人慢性丙型肝炎的普遍性治疗和简化治疗方案

慢性HCV感染是全球病毒性肝炎发病率和病死率的重要原因。安全、有效、耐受性良好治疗方法的出现，极大促进了WHO消除HCV战略中所建议的扩大HCV治疗的目标。总的来说，DAA方案对HCV感染的治愈率高达95%。此外，疗程相对较短的泛基因型复方制剂方案的发展，大大简化了HCV抗病毒治疗的实施和管理。尽管治疗上有了显著改善，在2015年，只有7.4%的HCV感染者开始了抗病毒治疗。虽然近期有限的数据提示DAA的使用较前有所增加，但其在地理上和不同患者人群间的分布是不均匀的。从公共卫生角度看，成功的HCV治疗还可减少传播病毒的人口数量，从而促进一级预防、减少HCV感染的发病率。

2.1 成人HCV感染者的普遍性治疗

推荐意见18：推荐所有急性或慢性HCV感染的成人进行抗病毒治疗，除了预期寿命过短而无法进行HCV治疗、肝移植或其他直接治疗的患者。(Ⅰ，A)

2.2 无肝硬化或代偿期肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案

2.2.1 无肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案(图2)

2.2.2 代偿期肝硬化初治成人患者的简化HCV治疗方案(图3)

3 儿童和青少年HCV感染

据估计，全球约有350万～500万儿童和青少年患有慢性HCV感染。在儿童和青少年中垂直传播占HCV感染的大多数。HCV感染的母婴传播率约为5%，在HIV合并感染控制不佳和HCV RNA>6 log10IU/ml的妇女中传播率更高。产前普遍性丙型肝炎筛查有助于识别需要进行HCV检测的高危婴儿，从而在儿童和青少年中更好地发现HCV感染病例。

由于缺乏FDA批准的针对年龄更小儿童的治疗方案，以前对HCV感染儿童和青少年的抗病毒治疗仅限于年龄≥12岁的青少年。FDA近期和即将批准的针对3～11岁儿童的治疗方案，为在儿童和青少年中扩大HCV的治疗提供了机会。建模数据表明，HCV的DAA治疗在12岁儿童中具有成本效益，预计对3～11岁儿童也是如此。

3.1 围产期暴露儿童和HCV感染儿童兄弟姐妹的检测

推荐意见19：推荐所有急性或慢性丙型肝炎女性所生的孩子进行HCV感染的检测。推荐在18个月时或18个月以后进行抗体检测。(Ⅰ，A)

推荐意见20：可以考虑在出生后第1年进行HCV RNA检测，但该检测的最佳时机尚不清楚。(Ⅱa，C)

推荐意见21：可以考虑最早2个月时进行HCV RNA检测。(Ⅱa，B)

推荐意见22：不推荐在18个月以前重复进行HCV RNA检测。(Ⅲ，A)

推荐意见23：18个月以后抗-HCV检测阳性的儿童应在3岁后进行HCV RNA检测，以确定慢性丙型肝炎感染。(Ⅰ，A)

推荐意见24：通过垂直传播感染慢性丙型肝炎的儿童，其同母所生的兄弟姐妹应进行HCV感染的检测。(Ⅰ，C)

3.2 父母及儿童关于HCV传播和预防的咨询

推荐意见25：应告知父母，丙型肝炎不通过日常接触传播，因此，HCV感染儿童不会对其他儿童构成危险，可以上学、参加运动和体育活动，并不受限制地进行所有其他常规儿童活动。(Ⅰ，B)

推荐意见26：应告知父母，在HCV感染儿童的学校和家中需采取综合预防措施。使家庭成员和儿童了解HCV传播的风险和途径，以及避免血液暴露的方法，如避免共用牙刷、剃须刀、指甲刀及用手套和稀释的消毒剂来清理血液(表2)。(Ⅰ，B)

3.3 监测和医学管理

推荐意见27：推荐在初次诊断时和此后至少每年进行一次常规肝脏生化检查，以评估HCV疾病进展。(Ⅰ，C)

推荐意见28：推荐对HBV和/或HAV无免疫力的HCV感染儿童接种相应的疫苗以预防这些感染。(Ⅰ，C)

推荐意见29：推荐所有慢性丙型肝炎儿童采用常规实验室检测、体格检查和不断发展的无创方法(如瞬时弹性成像、影像学或纤维化血清标志物)对疾病严重程度进行评估。(Ⅰ，B)

推荐意见30：根据标准建议，肝硬化儿童应监测肝细胞癌的发生，并通过内镜检查监测静脉曲张情况。(Ⅰ，B)

推荐意见31：慢性丙型肝炎儿童应在评估潜在风险和获益后慎用肝毒性药物。在慢性丙型肝炎儿童中，应用糖皮质激素、细胞毒性化疗或治疗量的对乙酰氨基酚不是禁忌。(Ⅱ，C)

推荐意见32：在慢性丙型肝炎儿童中，实体器官移植和骨髓移植不是禁忌。(Ⅱ，C)

推荐意见33：推荐对慢性HCV感染青少年及其家庭成员进行关于酒精对肝脏疾病进展潜在风险的预期指导。建议所有慢性HCV感染者在合适时戒酒，并采取干预措施帮助其停止饮酒。(Ⅰ，C)

3.4 儿童及青少年HCV感染者的治疗对象和时机

推荐意见34：推荐所有年龄≥3岁的HCV感染儿童和青少年使用批准的DAA方案治疗，因为无论疾病严重程度如何，他们都将从抗病毒治疗中获益。(Ⅰ，B)

推荐意见35：出现肝外临床表现，如冷球蛋白血症、皮疹和肾小球肾炎，以及进展期肝纤维化时，应尽早开始抗病毒治疗，以减少未来的发病率和病死率。(Ⅰ，C)

3.5 年龄≥3岁、无肝硬化或代偿期肝硬化儿童和青少年的HCV抗病毒治疗

对初治和干扰素经治患者：

推荐意见36：对于任何基因型、无肝硬化或代偿期肝硬化、年龄≥12岁或体质量≥45 kg的初治青少年患者，推荐使用固定剂量复方制剂glecaprevir(300 mg)/pibrentasvir(120 mg)，1次/d，疗程8周。(Ⅰ，B)

推荐意见37：对于基因1/4/5/6型、无肝硬化或代偿期肝硬化、年龄≥3岁的初治或干扰素经治儿童患者，推荐使用复方制剂ledipasvir/sofosbuvir(根据体质量调整剂量，见表4)，疗程12周。(Ⅰ，B)

表4 年龄≥3岁的儿童基于体质量的ledipasvir/sofosbuvir剂量

4 急性HCV感染

急性HCV感染被定义为最初6个月内的HCV感染。患者通常出现轻微症状或非特异性症状[如乏力、食欲下降、轻至中度腹痛、低热、恶心和/或呕吐]，伴有轻至中度转氨酶升高。据CDC估计，2017年美国约有44 300例急性HCV感染。如前所述，阿片类药物流行所致静脉药瘾的增加是近期急性HCV感染发病率上升的主要原因。据估计，75%的急性HCV感染者进展为慢性感染，这一数字根据宿主因素(如暴露年龄、性别、HIV合并感染和IL-28B基因型)而不同。

急性HCV感染时病毒血症的大幅波动可能导致这一感染阶段的HCV RNA水平高于慢性感染，急性HCV感染可能与更高的传播风险相关。相反，急性感染期抗病毒治疗有可能减少病毒向其他易感人群传播(即治疗作为预防)。建模研究支持对急性HCV感染的治疗，证明目前高效、相对短疗程的治疗方案具有成本效益。

4.1 急性HCV感染的诊断

推荐意见38：当由于明确暴露史、临床表现或转氨酶水平升高而怀疑急性HCV感染时，推荐进行抗-HCV检测和HCV RNA检测(图4)。(Ⅰ，C)

怀疑急性HCV感染的患者通常没有明确暴露史和/或既往基线检测结果，使得急性感染的明确诊断更具挑战性(表5)。

表5 诊断急性HCV感染相关血液检测的解释说明

4.2 医学管理和传播预防

推荐意见39：在初次诊断急性HCV病毒血症(定义为可检测到的RNA)后，应立即开始HCV治疗，无需等待病毒自发清除。(Ⅰ，B)

推荐意见40：推荐向急性HCV感染者提供咨询，以避免肝毒性损伤，包括肝毒性药物(如对乙酰氨基酚)和酒精摄入，并减少HCV向他人传播的风险。(Ⅰ，C)

推荐意见41：推荐将与药物滥用相关的急性HCV感染者转诊至药物依赖专科医生处就诊。(Ⅰ，B)

4.3 急性HCV感染的治疗

推荐意见42：由于其有效性和安全性，慢性HCV感染的治疗方案也推荐用于急性HCV感染。(Ⅱa，C)

5 从HCV病毒血症供者到HCV阴性受者的器官移植

考虑到等待名单上肝移植候选人和可用器官数量间的巨大差距，一些移植项目正在转向之前未涉及的已故HCV病毒血症供者器官；在过去，除极个别情况外，这些器官均被丢弃。在美国，由于药物过量而死亡的静脉药瘾者显著增多，这部分供者器官的数量也大幅度增加。与这些丧失生命的悲剧形成鲜明对比的是，安全、高效的DAA治疗的发展为HCV阴性受者使用HCV病毒血症供者器官提供了机会，因为在大部分病例中医源性HCV感染可被治愈并保留移植物功能。近期数据显示，这些器官在HCV阴性受者中的接受程度越来越高。尽管早期数据结果令人鼓舞，但总体经验有限，许多伦理问题和科学问题仍然存在，比如避免选择偏倚、DAA治疗的最佳时机、DAA和免疫抑制剂药物相互作用的具体评估，及患者和移植物的远期结局等。需要进一步的研究来明确短期和长期的风险和获益，并确定和完善最佳临床管理实践。

5.1 HCV阴性受者使用HCV病毒血症供者器官的注意事项

推荐意见43：知情同意应包括以下内容。(Ⅰ，C)

(1)被HCV病毒血症供者传染的风险(以及作为美国公共卫生署定义的高风险供者，其他病毒感染的潜在风险)；

(2)如果HCV治疗不可获得或不成功，则存在肝脏疾病的风险；

(3)获益：明确减少等待时间，可能降低等待期的病死率；

(4)HCV暴露后(即使治愈)未知的长期后果(肝的和肝外的)；

(5)同种异体移植物功能衰竭的风险；

(6)配偶被HCV传染的风险。

推荐意见44：移植中心应该有一个纲领性的策略。(Ⅰ，C)

(1)记录知情同意；

(2)必要时确保HCV治疗和再治疗的机会；

(3)确保受者的长期随访(超过SVR12)。