比阿培南延长输注时间治疗老年超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌感染

张毅斐，杨 萍*，武元赫，何 平

0 引言

革兰阴性杆菌是引起社区和医院感染的主要病原菌之一，其中常见的有大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌等。近年来，在抗生素选择压力下，细菌耐药性不断增强，耐药菌所致感染日趋增加，其中最常见的有产生超广谱β-内酰胺酶(Extended-Spectrum β-Lactamases，ESBLs)的大肠杆菌[1]。本文探讨通过延长单次比阿培南静脉内输注时间的方法，来治疗产ESBLs大肠杆菌感染老年患者的安全性和临床疗效。

1 资料与方法

1.1 患者来源 老年医学科2016年10月至2019年10月住院患者。全部患者同时满足以下条件：年龄≥65岁；细菌培养为大肠杆菌，药敏试验证实为产ESBLs菌株；有相关感染临床症状及表现；单药使用比阿培南治疗超过72 h。共纳入38例老年患者，年龄88～102岁，男27例，女11例。

1.2 感染部位及标本来源 38例患者共有44份培养阳性的标本。泌尿系感染22人次，肺部感染17人次，腹腔感染2人次，败血症3人次。6例患者为混合感染，肺部感染合并泌尿系感染4例，肺部感染合并败血症2例，腹腔感染合并败血症1例。

1.3 药物使用方法 注射用比阿培南(正大天晴药业集团股份有限公司，商品名：天册) 0.3 g加入生理盐水或5%葡萄糖100 ml，应用输液泵调整滴速，每次滴注时间3 h。每日应用总量根据患者感染情况、肾功能水平，结合按照说明书选择。用药疗程5～23 d。

1.4 临床资料 收集患者生命体征，收集用药前、用药后3～5 d以及治疗结束时患者的血尿便常规、肝肾功能、CRP、降钙素原、动脉血气分析、痰培养和药敏分析、肺部CT等。

1.5 临床疗效的判定标准 参照《抗菌药物临床研究指导原则》进行判定，国内目前实行 “痊愈、显效、进步、无效”4级评定[2]。判定标准包括入选时的感染症状、体征、实验室检查和细菌学检查。痊愈：四项指标均恢复正常；显效：病情明显好转，但四项指标中有一项未完全恢复正常；进步：用药后前两项有所改善，后两项未恢复正常；无效：用药72 h后病情无好转或恶化，需换用或联合使用其他抗菌药物治疗。其中有效=痊愈+显效。

1.6 细菌学疗效判断标准 主要依据细菌学培养对细菌清除、敏感、耐药情况进行认真分析。按清除、假设清除、未清除、替换和再感染分为5级评定[3]。清除：治疗后所取标本中无原感染致病菌；假设清除：治疗前的细菌培养阳性，治疗后症状、体征消失，实验室检查恢复，但无法获取标本；未清除：治疗后仍培养出原致病菌；替换：培养到新的无致病性病原菌替代原始分离的致病菌；再感染：原始致病菌被清除，培养出新的致病性细菌，需要对症治疗。通常合并清除和假设清除数量来计算清除率。

1.7 不良反应评价 将抗菌药物的不良反应评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关5级。前三者视为与抗菌药物可能有关，计算药物不良反应。

2 结果

2.1 临床及细菌学疗效 1例肺部感染的患者临床疗效判定为进步。患者在治疗初期症状体征均有改善，但在院期间痰液培养出现了泛耐药鲍曼不动杆菌，虽然体温没有再次升高，但其他炎症指标升高，分析为院内感染，该患者后期血培养为阴性，细菌学判定为再感染。其他患者经延长比阿培南输注时间治疗后，均获得良好的临床疗效，总有效率为95.5%(痊愈+显效)。

细菌学疗效判断：肺部感染有2例患者治疗结束时没有获得痰液标本，临床症状、体征及实验室检查均明显恢复，细菌学判断为假定清除。见表1。

表1 临床及细菌学疗效情况(例)

2.2 不良反应 全部患者无过敏反应。治疗过程中有3例患者出现腹泻症状，考虑可能与肠道菌群失调有关，未减量，给以补充益生菌处理后，症状改善。所有患者未出现肝、肾功能异常加重表现，而且3例患者在感染纠正后肝、肾功能异常出现一定程度好转。

3 讨论

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素类(主要为第3代头孢菌素)以及单环类抗生素的 β-内酰胺酶，通常不水解头霉素类和碳青霉烯类[4]。其活性可以被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，主要包括氧青霉烷类(克拉维酸)和青霉烷砜类(舒巴坦、他唑巴坦)。其与第3代头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素使用过度有关。目前推荐最有效的治疗药物是碳青霉烯类抗生素。比阿培南是一种碳青霉烯类抗生素，其独特的分子结构，保证了其不被肾脏的脱氢肽酶水解，中枢神经系统不良反应较低以及对于细菌外膜的穿透性更强[5]，因此，有更好的临床疗效及安全性。

WHO定义老年人是指年龄大于65岁的人群[6]。我国(不包括港澳台)2018年底统计 65岁以上人口16 658万人，比例11.9%，而在辽宁省这一比例更是达到了15.17%[7]。人口老龄化已经是我国以至全世界面临的一个社会问题。老年人因组织器官功能衰退，免疫功能下降，以及生理屏障、咳嗽反射等功能减退；加之易合并多种慢性基础疾病，因此，获得细菌感染的机会很高。在使用抗生素治疗老年感染患者的过程中，由于肾功能的衰退，药物在体内消除减少，血药浓度增高，易引起不良反应。这些对于临床医生来说是非常大的挑战。

从药物代谢动力学角度，碳青霉烯类抗生素属于时间依赖性药物，其抗菌效果依赖于血药浓度大于最低抑菌浓度(MIC)的时间，也就是%T>MIC。一般认为,碳青霉烯类药物%T>MIC时间达到给药间期的40%～50%时，预期可达85%以上的杀菌效果[8]。因此通过延长给药时间，增加%T>MIC时间，可以提高临床疗效，且不增加给药剂量，不增加肾脏负担，不失为临床治疗感染非常好的方法，尤其对于本身肾功能减退的老年人。

本研究通过回顾性分析，发现在治疗老年人ESBLs大肠杆菌感染时，延长比阿培南静脉输液时间后，治疗有效率高达95.5%，研究中未出现无效病例。使用输液泵控制静脉入液速度，延长输液时间，不但可以延长%T>MIC 时间，增加药物的杀菌强度，同时也能避免因输液速度快而加重患者的心脏负担。在本文回顾的患者中，用药前即存在肾功能不全及肾小球滤过率降低的老年患者共7例，治疗后均未出现肾功能进一步恶化，其中 3例患者在感染控制后肾功能有了一定程度的恢复和好转。考虑感染是造成或加重肾功能损伤的原因，所以在炎症控制后肾脏功能随之好转。本文中3例患者在治疗期间发生了药物不良反应，均为腹泻，与以往报道相同[9]。该不良反应可能与肠道菌群失调相关，调节肠道内环境后好转。