胱抑素C在老年ST段抬高型急性心肌梗死患者中的预后价值

苏威 张鸣宇 周滔

(南方医科大学第三附属医院心血管内科，广东 广州 510630)

胱抑素(Cys)C是机体所有有核细胞均可产生的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，浓度相对恒定。血液中的CysC可自由透过肾小球，在近段小管重吸收、分解，尿中仅微量排出。年龄、性别、身高、体重、饮食、炎症、恶性肿瘤等均不影响血清CysC水平。故与血清肌酐(Cr)相比，CysC反映肾功能的敏感性及特异性相对更强〔1,2〕。近年来有研究显示CysC与一系列动脉粥样硬化性疾病存在密切关系，其中就包括稳定型冠心病及急性冠脉综合征〔3～5〕。因此，CysC或许可为急性心肌梗死患者的危险分层及预后提供参考。本研究旨在评估CysC水平是否可预测老年ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心血管疾病的严重程度及在随访中CysC预测心血管不良事件的价值。

1 资料与方法

1.1对象 纳入2015年7月至2016年6月于南方医科大学第三附属医院诊断为STEMI并行急诊冠脉造影的老年患者73例。纳入标准：①年龄60～85岁。②胸痛发生在入院前24 h之内。排除标准：①存在先天性疾病、心肌病、心肌炎及心血管发育异常。②既往严重肝病病史。将患者分为两组：组1为肾小球滤过率(eGFR)≥60 ml/min的患者(51例)，组2为eGFR<60 ml/min的患者(22例)。所有患者对本研究知情同意，本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2方法 患者入院时均接受血流动力学指标测定，包括血压、心率等。入院时采集外周静脉血测定血清CysC浓度、Cr浓度，血清CysC浓度采用免疫比浊法进行测定，血清Cr浓度采用苦味酸法进行测定。eGFR采用基于Cr水平的肾脏病饮食研究公式：eGFR=186.3×(Cr/88.4)-1.154×年龄-0.203〔×0.742(女)〕。患者在入院时均接受急诊冠脉造影，冠脉造影结果至少从三个角度进行评估，入院3 d内接受心脏彩超检查。随访时间为(22.66±5.1)个月，随访方式包括电话随访及临床复诊。在随访中记录主要心血管不良事件，包括心血管死亡、再发心肌梗死、急性冠脉综合征及急性心力衰竭。

1.3诊断标准 ①STEMI定义为临床症状与心肌缺血相符，有心肌损伤的证据(肌钙蛋白水平升高，至少1次超过99%参考上限值)且心电图(ECG)至少2个相邻导联ST段抬高。②高血压定义为未使用降压药物的情况下，非同日3次测量收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或既往有高血压病史。③糖尿病定义为连续2 d空腹血糖≥7 mmol/L或同1 d空腹血糖≥7 mmol/L且餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或既往有糖尿病病史。④高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症定义为LDL-C>3.6 mmol/L或既往有高LDL-C血症病史正在服用降胆固醇药物。⑤吸烟史定义为连续或累及主动吸烟6个月或以上。

1.4冠状动脉病变判断标准 左主干狭窄≥50%，前降支、回旋支、右冠状动脉或其粗大分支(对角支、钝缘支、锐缘支)等直径≥2.5 mm的主要冠状动脉血管狭窄≥70%定义为冠状动脉病变。任何1支冠状动脉病变定义为单支病变，任何2支冠状动脉病变定义为双支病变，3支冠状动脉病变定义为3支病变。冠脉病变的严重程度取决于狭窄血管的数量及Gensini评分，轻度冠心病为0～80分，重度冠心病为>80分。

1.5统计分析 应用SPSS17.0软件进行独立样本t检验、秩和检验、χ2检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线确定预测STEMI患者心肌梗死后主要心血管不良事件的最佳实验室指标界值。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 组1与组2年龄、性别、eGFR、尿酸、C反应蛋白、Cr、CysC、同型半胱氨酸、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、左室射血分数(LVEF)、是否有高血压、是否有糖尿病及是否吸烟等差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 研究对象一般情况

续表1 研究对象一般情况

2.2CysC与冠脉病变严重程度的关系 总体及组1患者中，3支血管病变(组1)或左主干病变(总体)、重度冠心病、梗死相关血管心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流为0级及罪犯血管为左主干(总体)或前降支(组1)的患者CysC水平显著高于其他血管病变类型的患者(P<0.05)，见表2。

表2 不同冠脉病变的严重程度患者CysC水平

2.3随访情况 随访期间共 23 例(31.5%)患者至少出现1种心血管不良事件,5 例(6.8%)患者死亡。组2患者预后更差,在随访期间比组1患者出现更多的急性心力衰竭及死亡(见表 3)。 CysC、Cr、尿酸及 NT-proBNP 水平与随访期间出现心血管不良事件相关(见表4)。 通过ROC曲线评估上述指标预测心血管不良事件的准确性,CysC、Cr、尿酸及 NT-proBNP 水平可作为预测心血管不良事件的指标，CysC 是其中预测心血管不良事件的最佳指标(见表 5)。 临界值为 1.02 mg/L 时,CysC 预测心血管不良事件的灵敏度为 82.6%,特异性为72.0%。

表3 随访期间研究对象的主要心血管不良事件〔n(%)〕

表4 随访期间实验室指标与主要心血管不良反应之间的关系〔M(Q1，Q3)〕

表5 随访期间研究对象的CysC、Cr、同型半胱氨酸、NT-proBNP、尿酸水平预测主要心血管事件的ROC曲线

2.4随访期间死亡患者指标比较 死亡的患者 CysC 水平、Cr、NT-proBNP 及尿酸水平更高(P<0.05)。见表6。 CysC 水平>1.5 mg/L的患者心血管死亡风险增加8.45 倍(P=0.01)。高 CysC水平的患者在随访期间的累积生存率显著降低。见图1。

表6 随访期间患者生存及死亡各实验室指标水平〔M(Q1，Q3)〕

图1 基于CysC水平采用Kaplan-Meierspan class="emphasis_bold">生存曲线评估研究对象随访期间的生存情况

3 讨 论

冠心病及肾功能不全均是非常重要的全球健康问题，心肾功能关系十分紧密，肾功能受损会导致心血管事件风险显著升高。既往研究定义eGFR下降〔<60 ml/(min·1.73 m2)〕为慢性肾脏病。然而，大量证据显示Cr受到多种因素的影响，并不是肾功能不全的敏感指标，血清CysC评估肾功能状态优于Cr等传统指标。另外，CysC通过其半胱氨酸激酶途径调节炎症反应、吞噬活性、细胞外基质产生及降解的平衡，参与到动脉粥样硬化的发生发展过程〔6〕。而且，CysC与动脉粥样斑块的稳定性及罪犯血管斑块负荷密切相关〔7,8〕。同时，有研究显示在缺血缺氧情况下心肌细胞产生CysC显著增加〔9〕。因此，CysC与急性心肌梗死存在着非常密切的关系。

本研究通过受累血管数量及Gensini评分发现，不论肾功能正常与否，高水平的CysC与STEMI患者冠脉的严重程度相关。Wang等〔10〕的研究显示肾功能正常时，冠心病患者的CysC高于非冠心病患者，且CysC与冠心病患者的冠脉严重程度相关。随后吕良冬等〔11〕的研究显示Cr正常冠心病患者的CysC水平对病情进展有一定提示意义。

本研究也显示出血清CysC对于STEMI患者的预后价值。Fu等〔12〕以660例合并糖尿病的急性冠脉综合征患者为研究对象，显示CysC是预测远期心血管死亡的最佳指标。当CysC水平为1.6 mg/L时，预测心血管死亡的灵敏度为72%，特异性为71%。相关研究〔13〕对2 998例进行冠脉造影的患者进行平均时间长达9.9年的随访，发现不论基于Cr的肾功能如何，CysC水平与这些患者的全因死亡及心血管死亡均密切相关。Angeli等〔14〕的研究显示，对于需要进行冠脉介入的冠心病患者，介入前的CysC水平可预测心血管死亡，而且优于基于Cr水平的肾功能。

综上，CysC水平均可以预测老年STEMI患者冠脉病变的严重程度。而且CysC水平与老年STEMI患者的心血管不良事件或心血管死亡密切相关。因此，CysC可作为老年STEMI患者心肌梗死后的危险分层指标。但本研究的对象均来自同一家医院，且肾功能严重受损的患者数量较少，可能会存在选择性偏移，以上结论需要更大样本量、多中心的研究加以证实。