二虫通络散治疗痰瘀痹阻型类风湿关节炎骨病变的临床疗效及对血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的影响※

武占成 赵 晶 贾微霞 汪海霞 王香玲 蒋富斌 朱秀惠 张韶英

(河北以岭医院风湿免疫科，河北 石家庄 050091)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，以关节滑膜的慢性炎症为发病特点，可伴内脏损伤，属于多系统炎性疾病，其中一个显著特点是软骨和骨的进行性破坏。在RA的致病过程中，炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)在破骨细胞介导的骨侵蚀和成骨细胞介导的骨修复中发挥着重要作用[1-2]。2017-10—2019-03，我们在常规西药治疗基础上应用二虫通络散治疗痰瘀痹阻型RA骨病变60例，并与常规西药治疗60例对照，观察临床疗效及对血清TNF-α、IL-6的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照中华医学会风湿病学分会制订的《类风湿关节炎诊治指南》[3]中RA的诊断标准，骨病变标准参照X线摄片分期标准[3]，Ⅰ期：关节肿胀，骨质正常或关节面下骨质疏松；Ⅱ期：关节间隙轻度狭窄，关节面下骨质疏松，偶有关节面囊性破坏或骨质侵蚀破坏，可见关节活动受限，但无关节畸形；Ⅲ期：骨质广泛疏松，关节面破坏明显或骨质侵蚀破坏，关节间隙明显变窄，关节脱位及半脱位畸形等改变；Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期病变外并有纤维性或骨性强直。中医诊断参照《实用中医风湿病学》[4]中痹证的诊断标准，证属痰瘀痹阻型，临床表现以关节僵硬变形、刺痛，屈伸受限为主，舌质紫黯或有瘀斑，苔白腻，脉弦涩。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准；骨病变Ⅰ期或Ⅱ期；年龄15～65岁；本研究经河北以岭医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 骨病变Ⅲ期或Ⅳ期；心血管、肝、肾功能损伤及造血系统疾病；肺结核或肺纤维化；精神疾病；甲状腺功能异常等内分泌疾病及其他风湿免疫性疾病，体内激素水平异常者；有影响机体内分泌系统的需药物治疗的慢性疾病；妊娠期或哺乳期女性。

1.1.4 剔除标准 因用药导致严重不良反应，无法继续治疗的患者；未按照研究要求服药或服用其他药物者；相关药物过敏者。

1.1.5 脱落标准 情况好转或恢复良好，家属及患者自愿提前退出研究；患者依从性差，一般资料记录缺乏真实性；研究期间患者出现预期外的并发症及相关合并症，无法继续按照研究方案治疗。

1.2 一般资料 全部120例均为我院风湿免疫科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组60例，男17例，女43例；年龄21～65岁，平均(35.10±6.24)岁；病程5～53个月，平均(12.0±1.5)个月；骨病变分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期34例。对照组60例，男16例，女44例；年龄20～64岁，平均(34.27±6.18)岁；病程4～51个月，平均(10.0±2.5)个月；骨病变分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期34例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规西药治疗。甲泼尼龙片(Pfizer Italia srl，进口药品注册证号H20150245)8 mg，每日1次口服，症状缓解后按常规减量，每15 d减2 mg，直至减停；甲氨蝶呤片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)10 mg，每周1次口服；双氯芬酸钠肠溶片(北京诺华制药有限公司，国药准字H11021640)25 mg，每日2次口服；碳酸钙D3片(惠氏制药有限公司，国药准字H10950029)600 mg，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加二虫通络散。药物组成：全蝎5 g，僵蚕5 g，忍冬藤15 g，威灵仙12 g，丹参15 g，何首乌12 g。本院制剂室制备，冀药制字Z20050693。每次1袋(5 g)，每日3次温开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法 治疗前及治疗1、3个疗程检测患者血清TNF-α、IL-6水平。采集患者晨起空腹肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min取血清。应用全自动化学发光免疫分析仪(IMMULITE 1000型，德国西门子股份公司)，采用化学发光法，试剂盒由西门子医学诊断产品(上海)有限公司提供。

1.5 疗效标准 痊愈：X线摄片提示骨病变无进展，关节面下骨质疏松减轻；体征消失，可正常活动，无痛感。显效：X线摄片提示骨病变无进展，关节面下骨质疏松较治疗前无改变，关节面囊性破坏或骨质侵蚀破坏减轻；体征明显改善，可正常活动，有轻微痛感。有效：X线摄片提示骨病变无进展，关节面下骨质疏松较治疗前无改变，关节面囊性破坏或骨质侵蚀破坏改变不明显；体征好转，活动不便，痛感稍微减轻。无效：X线摄片提示骨病变进入Ⅲ期或Ⅳ期；体征无明显改善甚至加重，疼痛剧烈[3]。以痊愈+显效+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组病例完成情况 治疗组60例，因病情恢复良好未继续用药2例，药物过敏1例；对照组60例，剔除7例(未按照治疗方案用药3例，服用其他药物4例)。最终治疗组57例、对照组53例完成研究。

2.2 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前及治疗1、3个疗程血清TNF-α、IL-6水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗1、3个疗程血清TNF-α、IL-6水平变化比较

由表2可见，2组治疗1、3个疗程TNF-α、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗3个疗程TNF-α、IL-6水平均较本组治疗1个疗程降低(P<0.05)，且治疗组治疗1、3个疗程TNF-α、IL-6水平均低于对照组治疗同期(P<0.05)。

3 讨 论

RA是由多种免疫细胞和免疫因子共同参与介导的自身免疫性疾病，受累关节边缘的骨病变是RA的显著特点之一，如不早期规范治疗，3年内关节破坏率达70%，可最终致残[5]。RA临床以周围性、对称性小关节、多关节慢性进行性病变为特点，表现为关节肿胀、疼痛甚至出现神经性功能障碍。其发病原因复杂，病情反复，痛感较强，晚期病情有较高的致残率，可使关节局部组织变形坏死终致骨骼畸形。RA病理改变包括滑膜炎及血管炎，滑膜炎以损伤关节为主，血管炎主要侵犯内脏。RA要确保早期系统综合治疗，以及时防止患者关节病变及坏死骨骼细胞组织的形成，但西药治疗效果不明显，并且存在各种毒副作用，如体内白细胞计数减少、消化道不良反应、肝肾功能损伤等。

RA属中医学痹证范畴，《素问·痹论》曰“风寒湿三气杂至，合而为痹”。风寒湿邪侵袭机体，滞留筋骨肌肉，加之寒性收引凝涩，致使络脉受损，络气郁滞，故而出现关节痠痛、麻木、重着、屈伸不利等症状，随着病情发展，由于络气郁滞，气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞络脉，此为功能性病变发展为器质性病理损害的重要阶段。疾病发展至晚期，由于宿邪继续滞留络脉，络脉痹阻不通，瘀血渐显，进一步阻碍津液输布，津凝为痰，痰瘀互阻凝聚成形，此时关节破坏、内脏受累，病程冗长，延及终生。故RA骨病变从其发病的病因病机、临床表现、病程、转归及预后来看，实为络病之渐变。从临床看也充分证实了内伤顽固性疾病的发展规律为由经及络、由气入血、由功能性病变到器质性损伤[6]。“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，可见正气不足是RA发病的内在因素。气血运行于脉络之中，若气血不足，营卫失和，卫外失司，外邪乘虚而入，使经络闭阻，肌肉筋骨失于濡养而出现痠麻疼痛。肾藏精，主骨生髓，为先天之本。肝藏血，主筋。RA日久，肝肾不足，肾虚致肾精不足，不能养骨，加之外邪侵袭，滞留筋骨关节，逐渐出现骨松筋挛、关节变形，若肝血不足，则筋脉失养，且肝失疏泄，筋脉关节不通则痛，加重RA发展。因此，祛除外邪同时兼顾扶正才能达到标本同治，抑制RA发展至骨破坏的目的。在络病理论指导下，结合RA骨病变“易滞易瘀”“易入难出”“易积成形”的病机特点，本着“络以通为用”原则，应用二虫通络散治疗。《本草纲目》载“蝎乃治风要药，俱宜加而用之”，全蝎窜筋透骨，开气血凝滞，内消僵肿，僵蚕祛风化痰，二者搜风化痰，化瘀通络；配合忍冬藤、威灵仙祛风散寒除湿，丹参养血活血，何首乌补益肝肾。诸药合用，共奏养血散风、祛痰通络之功。现代药理研究表明，全蝎提取物有抗炎消肿作用，还可增强机体免疫功能[7]。僵蚕通过抗凝血、抗血栓作用改善病灶周围血液循环，促使炎症吸收[8]。威灵仙总皂苷能降低血清炎症因子水平，显示出良好的抗炎镇痛作用[9]。丹参能减轻炎症反应，抑制骨破坏，发挥免疫调节作用[10]。

近年来，实验和临床研究证实TNF-α、IL-6是在炎性滑膜组织中由抗原对巨噬细胞、成纤维细胞和淋巴细胞的不断刺激而增生并分泌的，这些促炎细胞因子之间相互影响，形成了促炎因子和免疫调节因子为主的网络结构，不仅是导致RA发生、发展的重要环节，其水平变化与RA病情严重程度、治疗及预后息息相关。其中，TNF-α、IL-6为影响RA骨病变的关键促炎细胞因子已成为共识[11]。体内细胞中的成纤维细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成骨细胞等都会诱导产生TNF-α，组织内低浓度的TNF-α对机体起到一种防御保护作用，但当组织内TNF-α浓度异常增高并无法清除时，就会作为一种促炎细胞因子与受体相结合后，激活下游核因子κB(NF-κB)信号通路，促进一系列炎症细胞因子如IL-1、IL-6、干扰素γ(IFN-γ)等的分泌，从而放大炎性反应，加速关节滑膜炎性损伤，使周围组织和骨骼关节出现严重的破坏性损伤[12-15]。IL-6是一种多效促炎细胞因子，由于RA患者自身滑膜液IL-6水平非常高，所以IL-6的水平对关节进展性损伤具有重要影响[16-18]。因此，TNF-α和IL-6共同参与了RA关键病理过程，其血清水平异常表达是促使RA发病的重要因素[19]。本研究结果显示，2组治疗1、3个疗程TNF-α、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗3个疗程TNF-α、IL-6水平均较本组治疗1个疗程降低(P<0.05)，且治疗组治疗后TNF-α、IL-6水平均低于对照组治疗同期(P<0.05)，说明二虫通络散可明显抑制RA骨病变患者血清TNF-α、IL-6水平，从而减轻炎性反应，防止骨质破坏，明显改善症状。

综上所述，二虫通络散养血散风，祛痰通络，临床疗效优于对照组，通过降低痰瘀痹阻型RA骨病变患者血清TNF-α、IL-6水平，改善患者关节功能活动，无毒副作用，值得临床推广应用。