合并重症肌无力对胸腺瘤术后患者预后的影响

魏 勇 张玉海 吕双双 李月敏

胸腺瘤是来源于胸腺网状上皮细胞的纵膈原发肿瘤，以前上纵膈最为常见[1]。细胞学形态多为良性或低度恶性表现，但常侵润周围组织，临床表现复杂多样。人群总体发病率为0.15/10万，是一种较为少见的肿瘤，最常见的发病年龄在40～60岁，男女发病率基本相同[2-3]。手术完整切除是胸腺瘤患者的首选治疗方法[4]。因本病自身的免疫特性，在整个疾病发展过程中，胸腺瘤患者常伴副肿瘤综合征，如重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)、系统性红斑狼疮和副肿瘤性肾小球肾炎等[5-7]。其中，MG是胸腺瘤患者中最常见的副肿瘤性神经疾病，约30～50%的胸腺瘤患者发生MG[5]。鉴于胸腺瘤发病率较低，入组患者时间跨度大，难以进行临床随机对照研究，MG对胸腺瘤患者预后的影响一直存在争议。然而，在非随机化的回顾性临床研究中存在较多不均衡的混杂因素，包括性别、年龄、肿瘤分期等，这些混杂因素对患者的长期生存造成极大的干扰，从而影响对研究结果的正确判断。为此，本文将通过倾向性评分匹配(PSM)法均衡组间混杂因素的分布，减少处理效应的偏倚，客观评价合并MG是否对胸腺瘤患者生存预后产生影响，并对可能影响胸腺瘤患者预后的其他因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2002年9月—2018年1月中国人民解放军总医院第八医学中心187例胸腺瘤患者的临床病理资料。纳入标准：(1)年龄20～75岁；(2)术前均行常规胸部CT平扫；(3)具有典型肌无力症状的胸腺瘤患者均经新斯的明试验或肌电图等检查以明确重症肌无力诊断；(4)术后均经病理检查证实为胸腺瘤；(5)所有患者均无其他原发性肿瘤病史；(6)所有病例信息齐全，包括性别、年龄、临床诊断信息、辅助诊断信息、病理信息、手术记录、放化疗方案和随访记录等。

1.2 患者分组

根据是否合并MG，将符合上述入组标准的患者分为胸腺瘤伴MG(MG组)和单纯胸腺瘤(非MG组)两组。

1.3 观察指标

将患者性别、确诊年龄、WHO组织学分型、Masaoka分期、切除状态、术后辅助治疗及生存时间作为观察指标。其中，WHO组织学分型参照2004版世界卫生组织(WHO)组织病理学分型[8]；Masaoka分期根据1981年日本学者Masaoka提出的术中所见与显微镜所见相结合的临床分期方法[9]；胸腺瘤外科手术切除状态包括：R0为没有残留肿瘤，R1为显微镜下残留肿瘤，R2为切除后局部肉眼可见的残留肿瘤或残留肿瘤的其他特征[10]。

1.4 随访

随访采用门诊复诊或电话联系的方式进行。随访内容包括：生存状态、死亡时间及原因等。随访截止日期为2019年6月16日，中位随访时间84个月(2～197个月)。随访率为100%。总生存期(Overall survival，OS)定义为自术后病理确诊之日至死亡或随访截止日期的时间。

1.5 统计学方法

运用SPSS 24.0软件进行统计分析，计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。运用最邻近匹配法按1∶1进行(PSM)，卡钳值设为0.02。采用Kaplan-Meier法估算生存率，Log-rank检验比较两组患者生存曲线的差异，采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配前后两组患者的临床基线资料

总体评价显示，MG组139例占全部患者的74.3 %，非MG组48例占全部患者的25.7 %。与非MG组对比，MG组女性患者高于男性(χ2=4.180，P=0.041)，确诊年龄小于50岁患者的比例更高(χ2=8.590，P=0.003)，WHO组织学分型以B型最为常见(χ2=4.764，P=0.029)，接受辅助化疗的患者人数较少(χ2=5.627，P=0.018)。经PSM法进行匹配后，共44对患者的临床资料成功匹配，两组患者的临床基线资料均无统计学意义，两组间消除混杂因素影响，使组间变量具有可比性(表1)。

表1 PSM法匹配前后胸腺瘤伴重症肌无力与单纯胸腺瘤患者临床特点

2.2 PSM法匹配前后两组患者的生存分析

匹配前，MG组与非MG组胸腺瘤患者术后5年生存率分别为92.4%和69.6%，10年生存率分别为76.9%和65.2%，两组生存曲线差异有统计学意义(χ2=9.418，P=0.002)(图1A)。经PSM法进行匹配后，MG组与非MG组胸腺瘤患者术后5年生存率分别为90.8%和67.3%，10年生存率分别为85.6%和62.5%，两组生存曲线差异有统计学意义(χ2=5.871，P=0.015)(图1B)。

2.3 187例胸腺瘤术后患者预后影响因素分析

至随访截止日期，患者共死亡31例。对总体胸腺瘤术后患者的临床病理特征进行单因素分析显示，Masaoka分期(HR=0.237，95%CI：0.111～0.504，P<0.001)、切除状态(HR=0.250，95%CI：0.096～0.654，P=0.005)、术后辅助化疗(HR=0.367，95%CI：0.179～0.751，P=0.006)以及合并重症肌无力(HR=0.336，95%CI：0.162～0.669，P=0.003)可能与胸腺瘤术后患者的生存预后相关。将以上单因素分析中显示差异有统计学意义的因素纳入Cox风险比例模型进行多因素分析，结果显示Masaoka分期是影响胸腺瘤术后患者生存的独立预后因素(HR=0.317，95%CI：0.140～0.720，P=0.006)，合并重症肌无力则为影响胸腺瘤术后患者生存的保护性因素(HR=0.445，95%CI：0.204～0.971，P=0.042)(表2)。

图1 MG组和非MG组患者生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier overall survival(OS)curve of patients in MG group and non-MG groupNote：A.Before matching；B.After matching.

表2 影响187例胸腺瘤术后患者总生存期的单因素和多因素分析

3 讨论

MG是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，典型的临床表现为眼外肌或骨骼肌的波动性无力[11]。最新的一项研究显示，30%～44%的胸腺瘤患者合并MG[12]。本研究回顾性分析了187例胸腺瘤患者的临床病理资料，MG发生率高达74.3%，与既往文献报道差异较大，这与我院2008年成立重症肌无力中心以来收治大量MG患者有关。本研究发现，相比于非MG组而言，MG组确诊年龄小于50岁患者的比例更高，术后接受辅助化疗的患者人数也较少。究其原因，可能与胸腺瘤患者常以明显的MG症状就诊，及时行胸部CT检查进行早期诊断，尽早手术治疗有关。

长期以来，关于MG对胸腺瘤预后的影响，不同学者持有不同意见。袁东风等[13]进行了一项875例大样本量的临床研究发现，胸腺瘤患者是否合并MG与预后无相关性(P=0.736)。Cacho-Díaz等[14]和Aydemir等[15]的研究结果也同样表明MG并不影响胸腺瘤患者的生存预后。Zhang等[16]的研究发现，单纯胸腺瘤患者和胸腺瘤伴MG患者5年总生存率分别为89.1%和76.0%(P=0.026)，即MG与胸腺瘤患者预后不良相关。Margaritora等[17]则认为MG是胸腺瘤患者积极的预后因素，并比较了317例胸腺瘤伴或不伴重症肌无力患者(276例或41例)的临床病理资料，10年总生存率分别为86.0%和69.9%(P=0.046)。由上述多个学者的回顾性分析可见，MG与胸腺瘤预后的关系互相矛盾，众说纷纭。分析其原因有可能是由于胸腺瘤是一种在临床中较为少见的肿瘤，病例入组实施困难，难以进行前瞻性随机化研究，而在非随机化的临床研究中，观察组和对照组间的混杂因素分布不均衡往往会影响处理因素的正确估计。以上各医疗中心所收集的临床基线资料均未经严格随机化，混杂因素的存在极易导致结论偏差。

我们的研究结果显示，在总体分析过程中，通过Kaplan-Meier法估算MG组(n=139)与非MG组(n=48)患者术后5年和10年生存率分别为92.4%和69.6%，76.9%和65.2%，两组生存曲线差异有统计学意义(P=0.002)。Cox多因素分析结果显示，合并重症肌无力是影响胸腺瘤术后患者总生存期的保护因素，与既往的文献报道相似[18]。然而，本中心数据库胸腺瘤合并重症肌无力患者与单纯胸腺瘤患者例数相差悬殊，两组患者临床基线资料也存在一定差异，而且传统控制混杂偏倚的Cox比例风险模型不能同时调整太多的变量个数，也并不能给出一个校正各协变量后的生存率[19]。基于以上原因，本研究引用PSM法将多个混杂变量综合为一个变量(倾向评分)，通过平衡两对比组的倾向评分而有效的均衡组间混淆因素的影响，进一步提高非随机化临床研究结论的科学性和准确性。本研究经PSM匹配后，两组患者临床基线资料相似，MG组(n=44)与非MG组(n=44)患者术后5年和10年总生存率分别为90.8%和67.3%，85.6%和62.5%，两组生存曲线差异有统计学意义(P=0.015)。对于这一结果可以解释为，在早期研究中，由于对MG围手术期处理不充分，术后常诱发肌无力危象，增加围手术期和术后病死率，临床预后较差，随着免疫抑制剂、血浆置换以及呼吸机在临床中的广泛应用，临床上对MG的控制逐步改善，肌无力危象的发生率逐渐下降，合并MG的胸腺瘤患者术后恢复良好，MG已成为胸腺瘤患者预后的积极因素。值得注意的是，本文采用了Cox比例风险模型和PSM法两种统计学方法评价了MG对胸腺瘤患者预后的影响，均提示合并重症肌无力是影响胸腺瘤患者术后总生存期的保护性因素，其结果更也更具有说服力。

除此之外，众多学者认为Masaoka分期与胸腺瘤的预后相关[20-22]。本研究对187例胸腺瘤术后患者的临床资料进行多因素分析显示，Masaoka分期是影响胸腺瘤术后患者生存的独立预后因素。Yuan等[23]回顾性分析了307例胸腺瘤患者的临床资料，经Kaplan-Meier分析显示，Masaoka Ⅰ期胸腺瘤患者的OS率显著高于Ⅲ期(P=0.021)和Ⅳa期(P<0.001)，Ⅱ期胸腺瘤患者的OS率也明显高于Ⅲ期(P=0.011)和Ⅳa期(P<0.001)，多因素分析显示Masaoka分期是胸腺瘤患者OS的独立预测因子。这与本研究结果一致。

综上所述，合并重症肌无力在胸腺瘤患者中并不少见，不管是总体分析或是经PSM匹配后，合并重症肌无力均是影响胸腺瘤术后患者总生存期的保护因素。同时，Masaoka分期是影响胸腺瘤患者生存的独立预后因素。本研究尚存在一定的局限性，我们所收集的临床病理资料时间跨度较长，随着医疗技术的快速发展，患者所接受的治疗水平也存在差异，尤其体现在MG的治疗效果。另外，虽然PSM法控制混杂变量组间差异，提升研究结论的可靠性，但作为单中心回顾性研究，样本例数还不够大。因此，我们期待开展多中心、大样本量的临床回顾性研究，进一步证实本文的研究结果。