生酮饮食添加治疗儿童难治性癫痫疗效观察

杨洋，王春晖，兰莉，王琳

1.空军军医大学第二附属医院儿科，陕西 西安 710038；2.长安医院新生儿科，陕西 西安 710016

癫痫在儿童发育期患病率较高，可达1%。癫痫对发育期儿童组织发育可造成严重不良影响，导致认知、心理学、社会学、神经生物学等方面的障碍，为家庭和社会带来沉重的负担[1]。难治性癫痫(refractory epilepsy)也被称为顽固性癫痫，是指经两种以上常规抗癫痫药物、最大耐受剂量、恰当的疗程进行治疗，仍难以控制癫痫发作者[2]。目前对于难治性癫痫的诊断标准尚未统一，各国学者在抗癫痫药物种类、治疗时间、疗效判断等方面尚未达成共识。对于难治性癫痫的治疗，主要有迷走神经刺激术、外科手术、新型抗癫痫药物等方法。生酮饮食(ketogenic diet，KD)是一种脂肪比例较高、碳水化合物比例较低，蛋白质和其他营养素合适配比的一种配方饮食。近年来，生酮饮食在儿童难治性癫痫的治疗中被广泛关注[3]。国际上普遍认为，新型抗癫痫药物仅对30%～40%的难治性癫痫儿童有效(发作减少50%以上)；而生酮饮食则对50%～80%的难治性癫痫儿童对有效，其中30%的儿童可减少90%的发作，10%～20%的儿童可完全控制发作，故其疗效类似或略高于抗癫痫药物[4-5]。一般来讲，接受生酮饮食治疗的最佳年龄为1～10岁。笔者将KD应用于难治性癫痫患儿的治疗，取得了较好的治疗效果，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取中国人民解放军空军军医大学第二附属医院儿科2017年12月至2019年5月收治的45例难治性癫痫患儿作为观察组，男性22例，女性23例；年龄7～69个月，平均(25.2±2.9)个月；病程2～50个月，平均(14.9±3.8)个月。另选取30例难治性癫痫患儿作为对照组，男性14例，女性16例；年龄7～71个月，平均(25.5±3.1)个月；病程3～48个月，平均(15.1±3.7)个月。上述75例患儿中，失张力型癫痫发作10例，强直性痉挛型癫痫发作12例，典型失神型癫痫发作5例，Lennos-Gastaut综合征8例，部分性发作10例，West综合征30例。纳入标准：①经诊断均符合ILAE2010难治性癫痫的诊断标准者；②均不适合手术治疗或者患儿家属不愿接受手术治疗者；③既往均未接受过KD添加治疗者。排除标准：①合并急慢性感染性疾病和发热患儿；②有严重心、肺疾病者；③有严重消化系统、泌尿系统疾病者；④有代谢性疾病等不适合KD添加治疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属均知情并签署同意书。

1.2 治疗方法 对照组患儿使用的抗癫痫药物主要为氯硝西泮、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、醋酸泼尼松等常规药物。观察组患儿在对照组常规药物治疗基础上加用KD治疗。

1.2.1 KD添加方案

1.2.1.1 入院检查 所有患儿入院后均完成血、尿、大便及生化等实验室检查、尿气相色谱质谱分析、24 h视频脑电图(24 h-VEEG)等实验室及辅助检查。

1.2.1.2 患儿家属培训及宣教 针对血糖仪、血酮仪的使用对患儿家属进行培训教育，使之完全掌握两种仪器的使用。教会患儿家长学会癫痫发作日记的记录，并完全掌握相关注意事项。

1.2.1.3 KD添加前准备 KD添加治疗前3个月原抗癫痫药物种类、剂量不变，入院后启动KD添加治疗：于KD添加前先禁食24～48 h，禁食期间密切监测血糖、血酮。结束禁食指征：当血酮≥3 mmol/L或禁食48 h；血糖维持：患儿禁食期间需监测血糖，若血糖低于2.1 mmol/L，则应及时采用橙汁维持血糖水平。

1.2.1.4 KD添加方法 为保证脂肪的热量占比在90%左右、蛋白质+碳水化合物的热量占比在10%左右，需将脂肪与碳水化合物+蛋白质的质量比维持在4：1左右。护理人员监督患儿使用原有抗癫痫药物，营养师监督KD添加完成情况。KD添加过程中，根据患儿情况酌情添加无糖的钙剂、叶酸、各种维生素等患儿生长发育及生理活动的必须物质，液体摄入量略低于正常。营养师为患儿进行饮食热量计划，根据患儿身高、体质量计算所需热量，将正常同龄儿童所需总热量的80%以KD来供给，并量每日分3份均等给予。KD添加第一天给予总量的1/3，第二天给予总量的2/3，第三天给全量，添加过程中如出现不良反应视具体情况调整添加速度。所有患儿均住院观察10 d，住院观察期间，详细记录不良反应及癫痫发作情况。

1.2.1.5 出院后相关事宜 出院后，家长详细记录患儿饮食及癫痫发作情况，尿酮每日检测，血糖、血酮则每周检测一次，营养师采用电话随访、门诊随访、上门随访等形式每周进行随访，并给予饮食调整指导。患儿开始KD添加治疗后，第1、2、3、6、12个月均需进行门诊随诊，随诊时需复查生化指标、泌尿系统彩超等。

1.2.2 常规治疗 应用KD治疗的同时，常规抗癫痫药物仍然可用。在KD治疗期间，根据患儿情况，可在氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、醋酸泼尼松等常规抗癫痫药物中选用。

1.3 观察指标与评价方法

1.3.1 疗效判断 KD添加治疗6个月后，采用Engel分级[6]对患儿的临床发作控制情况进行评估：治疗后患儿临床发作完全控制为无发作(Ⅰ级)；发作次数较前减少90%以上为显著有效(Ⅱ级)；发作次数较前减少50%以上，未达90%为有效(Ⅲ级)；发作次数减少不足50%为无效(Ⅳ级)。有效率=(Ⅰ级+Ⅱ级+Ⅲ级)/总例数×100%。

1.3.2 认知功能改善判断 KD添加治疗前、治疗6个月后采用Gesell发育量表[7]评价患儿总发育商(DQ)、大运动、精细动作、语言、适应性、个人-社交等五大功能区发育商，评价结果分为6个等级：①正常：DQ＞85分；②边缘状态：75分＜DQ≤85分；③轻度发育迟缓：55分≤DQ≤75分；④重度发育迟缓：40分≤DQ＜55分；⑤重度发育迟缓：25分≤DQ＜40分；⑥极重度发育迟缓：DQ＜25分。总发育商提高1个等级以上认为认知功能有改善。

1.3.3 脑电图改善情况 治疗6个月后，根据脑电图癫痫波的减少程度进行疗效评价：癫痫样波完全消失为完全控制(a级)；癫痫样波较前减少75%以上为显著有效(b级)；癫痫样波较前减少50%以上为有效(c级)；癫痫样波较前减少不足50%为无效(d级)。有效率=(a+b+c)/总例数×100%。痉挛发作脑电图改善情况分级：完全控制(a级)，清醒期、睡眠期均无高度失律及痫性放电；显著有效(b级)，高度失律在清醒期未出现，但在睡眠期仍存；有效(c级)，高度失律在清醒期、睡眠期均存在，但较前减少50%以上；无效(d级)，高度失律在清醒期、睡眠期仍持续出现。有效率=(a+b+c)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗期间癫痫发作控制情况比较 治疗6个月后，观察组患儿的癫痫发作控制有效率为95.6%，明显高于对照组的73.3%，差异有统计学意义(χ2=7.692 3，P=0.005 5＜0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗期间癫痫发作控制情况比较(例)

2.2 两组患儿治疗前后各功能区发育商比较 两组患者治疗前各功能区发育商比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后，观察组患儿的各功能区发育商明显提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。对照组患儿仅在大运动、语言、个人-社交方面的发育商较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而在适应性、精细动作方面未见明显改变，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后观察组患儿的各功能区发育商明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2、表3和表4。

表2 观察组患儿治疗前后各功能区发育商比较(±s，分)

表2 观察组患儿治疗前后各功能区发育商比较(±s，分)

时间治疗前治疗后t值P值适应性19.8±5.3 24.5±5.4 4.166 9 0.000 1大运动26.2±6.3 33.6±5.9 5.751 2 0.000 1精细动作25.4±3.6 32.4±3.8 8.970 8 0.000 1语言23.2±4.1 29.8±3.8 7.920 0 0.000 1个人-社交22.4±4.2 29.7±4.1 8.343 2 0.000 1

表3 对照组患儿治疗前后各功能区发育商比较(±s，分)

表3 对照组患儿治疗前后各功能区发育商比较(±s，分)

时间治疗前治疗后t值P值适应性19.6±5.2 21.1±4.9 1.149 9 0.254 9大运动24.4±5.8 29.7±5.6 3.600 6 0.000 7精细动作25.1±3.4 26.3±3.6 1.327 3 0.189 6语言22.9±3.8 25.4±3.6 2.615 9 0.011 3个人-社交22.2±3.9 25.7±3.8 3.520 6 0.000 8

表4 两组患儿治疗后各功能区发育商比较(±s，分)

表4 两组患儿治疗后各功能区发育商比较(±s，分)

?

2.3 两组患儿的脑电图癫痫波减少情况比较 观察组患儿脑电图癫痫波控制有效率为91.1%，明显高于对照组的73.3%，差异有统计学意义(χ2=4.232 8，P=0.039 7＜0.05)，见表5。

表5 两组患者脑电图癫痫波减少程度比较(例)

2.4 两组患儿痉挛发作脑电图改善情况比较 观察组患儿脑电图痉挛发作控制有效率为88.9%，明显高于对照组的66.7%，差异有统计学意义(χ2=5.555 6，P=0.018 4＜0.05)，见表6。

表6 两组患儿痉挛发作脑电图改善情况比较(例)

3 讨论

对于难治性癫痫的治疗，方法较多，均能够发挥一定作用，但仍有部分难治性癫痫患儿难以从中获益或难以良好控制发作。其中，KD治疗由于具有良好的疗效，同时不良反应较少且轻微，患儿预后良好，已成为小儿难治性癫痫治疗的新方向。KD指的是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的特殊饮食。最早在1921年，KD治疗方案在美国梅奥医院研发成功，之后逐步推广用于儿童难治性癫痫的治疗。在国外KD用于儿童难治性癫痫的治疗历史相对较为悠久[8]，且不少中心已将KD作为难治性癫痫的重要治疗手段。我国于十余年前引进该治疗方法，近年来一直处于推广阶段。目前关于KD治疗难治性癫痫的具体机制尚未完全明了，多认为该饮食的应用原理是模拟了人体的饥饿状态，人体在饥饿状态时，脂肪代谢产生的酮体能够作为能量来源，从而对抗脑部惊厥，由此来控制癫痫发作[9]。大量临床数据证实，该治疗方法在临床应用中表现出了满意的疗效和较高的安全性[10-11]。

为探讨KD在儿童难治性癫痫治疗中的应用效果，笔者选取45例难治性癫痫患儿作为观察组，在常规抗癫痫药物治疗的基础上添加KD饮食，并与未添加KD、仅给予常规抗癫痫药物治疗的30例患儿进行了对比分析。结果发现，治疗半年以后，观察组临床控制有效率明显高于对照组，大运动、精细动作、语言、适应性、个人-社交五大功能区发育商的改善优于对照组。上述结果即可有力证明KD添加用于难治性癫痫患儿的治疗，可明显提高治疗效果。另外在脑电图表现方面，无论是癫痫波的减少还是痉挛发作脑电图的控制，观察组均明显优于对照组。本研究所获取的结果表明，KD对难治性癫痫患儿来讲，是一种有效的治疗方法，且起效较快，可作为不同发作类型和综合征患儿重要的非药物治疗选择之一。KD添加方案中，机体所需热量主要由脂肪提供。而脂肪代谢物的产物酮体将成为患儿机体能量的来源，因此KD饮食添加治疗可模拟人体对饥饿的反应，从而用于治疗难治性癫痫[12]。以往有研究表明，KD饮食代谢过程中产生的丙酮、乙酰乙酸以及β-羟丁酸等酮体能够对钠、钾离子通道产生一些影响，从而引起神经元去极化或兴奋性降低，由此来控制癫痫的发作[13]。另外，KD可增加体内不饱和脂肪酸的合成，多不饱和脂肪酸能够对神经元的电压门控钠离子通道产生抑制作用，从而起到抗癫痫的作用[14]。KD还可抑制海马区帕雷霉素作用位点的激活[15]，而在红藻酸诱发癫痫持续状态的大鼠模型中，癫痫持续状态的诱发作用点就是帕雷霉素的作用位点，因此，KD也可通过这一机制起到抗癫痫作用。

综上所述，KD能够明显提高难治性癫痫患儿的临床控制有效率，同时改善患儿各功能区的发育商，提高患儿生活质量，并有效改善其脑电图表现，值得临床推广应用。