卵巢幼年型颗粒细胞瘤一例并文献复习

谈际范，郝秀兰，尹建蓝，鲁花丽，沈宏伟

1.中山大学附属第七医院妇产科，广东 深圳 518107；2.中山大学附属第一医院妇产科，广东 广州 510080；3.山东省单县海吉亚医院，山东 菏泽 274300

卵巢颗粒细胞瘤(ovarian granulosa cell tumor，OGCT)是一种具有颗粒细胞形态特征和内分泌功能的卵巢性索间质肿瘤[1]。按临床和病理特征，可分为成人型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)和幼年型颗粒细胞瘤(juvenile granulosa cell tumor，JGCT)，其中JGCT仅占OGCT的5%，是一种罕见且恶性程度极高的肿瘤，常见于年轻女性、临床症状不典型，患者常因体检时发现腹部包块或因包块压迫引起的下腹不适而就诊[2]。

由于JGCT的罕见性和临床表现多样性，早期诊断存在一定难度。本文报道了1例左侧卵巢JGCT，并对现有的相关文献进行复习讨论，以探讨JGCT的临床表现、病理特征、诊断、治疗及预后。

1 病例简介

患者女，20岁，初潮14岁，月经周期：6～7 d/30～60 d，量中、鲜红色、无伴血块，未婚未育，否认性生活史；2016年3月于外院体检查妇科B超示左侧附件囊液性暗区，大小约50 mm×31 mm×49 mm，考虑附件囊肿可能，不排除生理性囊肿；自诉偶感下腹隐痛及坠胀感，可自行缓解，无伴发热、无异常阴道流血流液等不适，未予进一步治疗。2017年6月于我院门诊复查妇科B超示左卵巢混合性肿块，大小约38 mm×28 mm，考虑性索间质来源可能(卵泡膜细胞瘤可能)，右侧卵巢混合型肿块，待排畸胎瘤；盆腔MR示左侧卵巢肿瘤，考虑性索-间质细胞起源；妇科肿瘤标记物、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、性激素六项等未见明显异常。

专科检查显示：肛查示子宫不大，无压痛，左附件区可扪及一囊性包块，大小约4 cm×3 cm、无压痛、活动度可、表面光滑；右附件区未扪及明显包块；直肠壁光滑，未扪及突起、增厚，退指套无染血；术前、术后、化疗后、术后随访期间实验室、影像学检查结果如表1所示。

表1 患者术前、术后、化疗后、术后随访2+年检验和影像学检查结果

2 治疗经过

2017年8月因“体检发现卵巢肿块1年余”收入中山大学附属第一医院妇科拟行手术治疗，因术前检查肝功能异常，予出院就诊内科，2017年11月再次收入院，术前辅助检查均考虑良性肿瘤(卵泡膜细胞瘤)，结合患者及家属意愿要求腹腔镜治疗，遂行腹腔镜下双侧卵巢肿瘤剔除术，术中见左侧肿块4 cm×3 cm(图1)，右侧肿块3 cm×2 cm，余未见明显异常。术中完整剔除双侧卵巢肿瘤，剖开左侧卵巢肿瘤见豆腐样组织，送检冰冻病理示：瘤细胞卵圆形、部分胞浆透亮、细胞异型性不明显，符合卵泡膜细胞瘤，故未改变术式及扩大手术范围；术后石蜡切片病理示(图2)：镜下见瘤细胞卵圆形，大小形态较一致，偶见核分裂象，核沟不甚明显，瘤细胞呈小团巢状或片状分布，部分区域见少量滤泡样结构。免疫组化(图3)：瘤细胞CD99核旁点状(+)，CK少数(+)，S-100部分(+)，α-Inhibin(-)，CR(-)，Actin(-)；经病理科全科讨论，结合HE形态及免疫组化结果，病变符合JGCT。

遂入院行二次手术，因第一次手术已有医源性播散，故二次手术无需改腹式，于2017年12月行腹腔镜下左侧附件+大网膜切除术(图4)。术后病理示：左侧附件及大网膜均未见肿瘤，诊断为左侧卵巢幼年型颗粒细胞瘤IC期，术后予腹腔热灌注+顺铂30 mg×3 d化疗，后行4个周期TP方案辅助化疗，具体为：力朴素+奥先达。化疗后随访2+年，患者自诉临床症状消失，月经恢复正常，妇科肿瘤标记物、性激素、HCG均未见明显异常，妇科B超示左侧附件缺如，右侧附件未见明显异常，继续随访中。

图1 左侧卵巢肿瘤

图2 术后石蜡切片病理(400×)

图3 免疫组化

图4 二次腹腔镜下左侧附件+大网膜切除术前

3 讨论

JGCT是一种罕见且恶性程度极高的卵巢性索间质肿瘤，常见于年轻女性，主要临床特征是无症状性的腹部包块或因包块压迫引起的下腹不适，可伴雌激素增多、刺激引起的一系列相关症状，如性早熟、阴道不规则流血、闭经、子宫增大合并内膜增殖性病变等[3-5]。本例患者体检发现左侧卵巢包块，偶感下腹隐痛及坠胀感，可自行缓解，症状不典型。

因JGCT的影像学特征是非特异性的，无法与AGCT及其他卵巢肿瘤(如卵巢囊肿、卵巢囊腺瘤、卵泡膜细胞瘤等)可靠区分[6]；近年有研究提出AMH、抑制素b结合雌激素可作为性索间质细胞瘤特异性标志物，但存在一定争议[7-9]；故临床依靠影像及实验室检查行JGCT的早期诊断存在一定难度。本例患者多次B超均提示性索间质来源，考虑卵泡膜细胞瘤可能，术前HCG、AFP、雌激素水平均未见明显升高。

目前病理组织学特点是诊断JGCT的主要依据，免疫组化结果可进一步明确诊断。在组织学表现上，JGCT的细胞核通常呈圆形、深染，胞质丰富、嗜酸性，细胞核异型性可以非常轻微，也可以很显著，核分裂象较多，与AGCT相比具有更高的细胞有丝分裂率，且缺乏AGCT典型的特征Call-Exner体；在免疫组化方 面 ，JGCT 多 对 CD99、CK、calretinin、S-100、α-inhibin和SMA呈阳性免疫反应[10-11]，其中，CD99、α-inhibin等免疫组化应用广泛，但其敏感性和特异性不高，可能存在假阴性或假阳性的结果，给免疫组化的诊断带来困难，故需结合其HE形态才有诊断价值[12-13]。本例患者HE形态符合JGCT组织学特点，结合免疫组化结果，经病理全科讨论，符合左侧卵巢JGCT。

根据FIGO建议，对于有生育要求的IA、IB或IC期JGCT患者，主要治疗方法是切除单侧卵巢或单侧附件，以保存生育力；对于Ⅱ～Ⅳ期晚期JGCT患者，原发肿瘤灶及远处转移灶需行肿瘤细胞减灭术。因晚期JGCT患者预后较差，故建议IC～Ⅳ期年轻JGCT患者，术后常规行辅助化疗治疗，有助于改善预后、长期缓解作用；有研究显示，目前基于铂类化疗药物的辅助治疗，总体有效率为63%～80%[14-15]；另外腹腔热灌注化疗[16]能够将局部热疗与腹腔灌注化疗联合起来，能有效地清除卵巢癌腹腔游离癌细胞及微小病灶，可降低晚期癌的复发率、提高生存期、改善生活质量，可考虑临床推广使用。

本例患者术前症状不典型，影像学及实验室检查均考虑良性卵巢肿瘤(卵泡膜细胞瘤)，结合患者及家属意见要求行腹腔镜术式，术中冰冻病理示卵泡膜细胞瘤，因冰冻病理结果示良性肿瘤，故术中未扩大手术范围。术后石蜡切片病理结合免疫组化诊断为：左侧卵巢幼年型颗粒细胞肿瘤IC期，故入院行二次手术切除左侧附件及大网膜，考虑第一次手术已有医源性播散，同时腹腔镜术式可完整行分期手术，故二次手术采用腹腔镜术式以减少患者手术创伤，故行腹腔镜下左侧附件+大网膜切除术；术后先予腹腔热灌注化疗，后行4个周期TP方案化疗；定期随访患者临床症状、实验学指标、影像学等检查等，术后随访至今结检查果均示正常，未提示肿瘤复发。

幼年型颗粒细胞瘤是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，由于其罕见、临床症状不典型、缺乏特异性肿瘤标记物及影像学特征，且冰冻切片常未能确诊，故临床极易误诊。所以建议临床对于附件区肿块考虑性索间质来源可能的年轻女性，影像及实验室检查未能明确排除恶性肿瘤时，首选腹式手术完整切除肿瘤以减少医源性播散；如第一次手术已有医源性播散，二次手术无需改腹式，因腹腔镜术式可完整行分期手术、且减少手术创伤。另外对于JGCT患者的治疗，Ⅰa期可行保留生育手术后无需化疗、预后较好，然而更晚期的患者需行肿瘤细胞减灭术结合辅助化疗治疗；本例患者术后结合腹腔热灌注化疗+TP方案化疗，术后至今未复发，生活质量得以改善。