雌激素在中老年男性抑郁症发病中可能机制的临床研究

杨心宇，雷荣，刘雨耕，胡家齐，马文有通讯作者)

(1.华北理工大学心理学院，河北 唐山；2.开滦精神卫生中心，河北 唐山)

0 引言

抑郁障碍是最常见的精神障碍，是一类以情绪或心境低落为主要表现的疾病总称，伴有不同程度的认知和行为改变，可伴有精神病性症状[1]。随着目前社会人口老龄化程度加重，老年抑郁症患者比重不断升高。抑郁症的发病原因比较复杂，近年来神经内分泌学说在抑郁症的发病机制中的作用日益重要[2]。神经内分泌学说认为肾上腺轴(HPA)与性腺轴(HPG)的相互作用与抑郁障碍的发病有关，但其确切的作用机制至今未获阐明[3]。以往有研究表明雌激素是具有神经保护及调节作用的一类甾体类激素，雌激素替代疗法有可能有激素稳定效应，可以发挥抗抑郁作用[4]，因此可以推测雌激素对中老年男性具有抗抑郁的保护作用。本文主要通过比较雌激素在中老年男性抑郁症患者和健康中老年男性之间的差异，探究雌激素在中老年男性抑郁症患者中可能的作用机制。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2019 年3 月至8 月在华北理工大学附属开滦精神卫生中心门诊首次就诊的中老年(年龄介于45 至73 周岁)男性抑郁症患者为研究对象。

病例组标准：1) 符合ICD-10 的诊断标准，汉密尔顿抑郁量表24 项版本(HAMD24)总分≥8 分；2)首发抑郁障碍；3)45-73 周岁；4)近一个月内无过敏史、预防接种、服用过影响内分泌的药物；5)近6 个月内未系统服用过抗抑郁药物和抗精神病药物者；6)对本次研究知情同意，愿意接受研究者。

排除标准：1)不符合纳入标准者；2)有精神疾病家族史的患者;3)当前或既往有神经系统疾病、脑外伤、双相障碍、躁狂发作、药物或酒精滥用、精神活性物质依赖以及其他的精神疾病；4)存在严重脑血管及其他脑器质疾病；5)心、肝、肾疾病及其他躯体疾病；6)所有其他因素导致中途退出或不能完成调查者。所有受试者均自愿参加并签署知情同意书，本研究通过华北理工大学附属开滦精神卫生中心伦理委员会的批准。对照组标准：(1)本院健康志愿者；(2)45-73 周岁；(3)汉密尔顿抑郁量表24 项版本(HAMD24)总分＜8 分；(4)排除满足以上排除标准中任意一条的健康者；(5)入组者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 分组

根据入选标准，将纳入符合标准的中老年男性抑郁症患者40 例设为病例组，健康中老年男性20 例设为对照组。

1.3 研究方法

一般情况调查表：收集入组者的一般情况信息，包括年龄、出生地、文化程度、婚姻、身高、体重、职业、个人嗜好等。

精神症状量表评估：采用汉密尔顿抑郁量表24 项版本(HAMD24)进行评定。HAMD24 标准分的分界值为20 分，超过20 分为轻或中度抑郁，超过35 分为严重抑郁。

激素测定：所有入组人员前一天晚上避免夜班、剧烈运动，均于8 点到10 点 空腹取肘静 脉血5mL，3000 r/min 离心15g，分离血清，并采用放射免疫法对所有入组血清进行雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)和睾酮(T)水平的检测，使用的试剂盒是促肾上腺皮质激素检测试剂盒(ACTH CLIA Microparticles)，采用磁微粒化学发光法依据促肾上腺皮质激素检测试剂盒的说明书使用AutoLumo A200 化学发光检测仪对样本进行检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，对数据进行P-P 图正态分布检验，计量资料以±s 表示或中位数和四分位间距表示，两组间差异性比较采用两独立样本均数t检验或秩和检验，采用二元Logistic 回归模型进行中老年男性抑郁症风险评估。采用Graphpad Prism8.0 软件进行受试者工作特性(ROC)曲线的描绘，来判定界限值对疾病的风险评估。采用双侧检验，检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组人员的基本临床资料

病例组与对照组的年龄、BMI 无差异(P均＞0.05)；病例组的HAMD 评分为30.83±12.00，对照组为1.20±1.51，两者有差异(P＜0.05)。病例组与对照组基本情况见表1。

表1 病例组与对照组一般情况比较

2.2 病例组与对照组的性激素水平

病例组雌二醇(E2)水平低于对照组，两者差异有统计学意义(P＜0.05)；病例组的泌乳素(PRL)水平低于对照组，两者差异无统计学意义(P＞0.05)；病例组睾酮(T)水平高于对照组，两者差异无统计学意义(P＞0.05)；病例组孕激素(P)水平高于对照组，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 病例组与对照组性激素水平比较

2.3 雌激素水平降低与中老年男性抑郁症患病风险的二元Logistic 回归分析

调整年龄、BMI 的影响后，雌激素水平降低仍是中老年男性抑郁症独立危险因素。雌二醇(E2)降低是中老年男性抑郁症患者患病风险的危险因素(OR=1.192，B=0.176，95%CI 为0.992～1.433，P=0.062)，而泌乳素(PRL) 与患病风险未见显著相关性(B=-0.007，P＞0.05)；睾酮(T)与中老年男性抑郁症患者患病风险未见显著相关性(B=0.297，P＞0.05)；孕激素(P)与患病风险有显著相关性(OR=0.000，B=-8.134，95%CI 为0.000～0.002，P=0.000)。见表3。

表3 雌激素水平在中老年男性抑郁症患者中的Logistic 回归分析

2.4 雌激素减少时判断中老年男性抑郁症患病风险的ROC 曲线分析

雌激素水平降低增加中老年男性抑郁患病风险的ROC曲线下面积为0.653(95%CI 为0.515～0.791，P=0.055)，雌激素小于55.55pg·mL-1时，判断中老年男性抑郁症患病风险的灵敏度为50%，特异度为100%。见图1。

图1 雌激素减少时判断中老年男性抑郁症患病风险的ROC 曲线

2.5 雌激素水平与中老年男性抑郁症患者HAMD 评分的Spearman 相关分析

进一步分析雌激素水平与中老年男性抑郁症HAMD 评分是否具有相关性。雌二醇(E2)与中老年男性抑郁症患者HAMD 评分未见显著相关关系(P＞0.05)；泌乳素(PRL) 与中老年男性抑郁症患者HAMD 评分呈正弱相关(rs=0.327，P=0.011)，孕激素(P)与中老年男性抑郁症患者HAMD 评分呈正弱相关(rs=0.0392，P=0.002)睾酮(T)与中老年男性抑郁症患者HAMD 评分呈负弱相关(rs=-0.380，P=0.003)。

表4 雌激素水平与中老年男性抑郁症患者抑郁程度的Spearman 相关分析

3 讨论

近年研究显示，抑郁症患者存在性激素异常且会使抑郁症治疗受到影响，性激素在抑郁症的发病原因和病理变化中扮演角色尚未完全阐明[5]。目前有关抑郁症的发病机制主要有神经递质假说和神经内分泌功能紊乱假说，前者主要是生物胺假说，包括5-羟色胺能低下假说、去甲肾上腺素能低下假说和多巴胺能低下假说。后者主要有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活动过度、下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)活动异常、下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴异常。有研究表明在杏仁核、海马等多个脑区检出了雌激素、孕激素、雄激素受体，同时发现大脑也可分泌性激素，与大脑功能和某些精神疾病有着密不可分的关系[6]。Graham[7]对61 名女性执行一项负性情绪诱导任务研究中，结果显示雌激素和黄体酮与情绪调节具有相互作用，其中雌二醇含量低的女性更易产生负性情绪。相关研究也提示雌激素水平升高是年轻女性抑郁的危险因素[8-10]。此外，在Stanikova[11]对雌激素水平和年轻男性抑郁症的研究中发现雌激素水平增高与年轻男性抑郁有关。目前雌激素对抑郁障碍影响的作用机制尚未形成统一结论。

本研究显示，雌激素(E2)水平降低是中老年男性发生抑郁症的危险因素，这与在中老年男性抑郁症患者治疗前后认知功能和性激素水平的变化的研究的结果相一致，表明中老年抑郁症的发病可能和血清性激素水平变化有关[2]，这与之前研究睾酮及雌二醇水平降低可能是首发中老年男性抑郁症患者发病的危险因素[12-13]相一致。进一步研究发现，雌激素在中老年男性抑郁症诊断的受试者工作曲线下面积为0.653，表明雌激素水平降低是中老年男性抑郁症患者患病的危险因素，当雌激素降低到一定水平时才增加老年男性抑郁症患者患病风险，当雌激素＜55.55pg·mL-1时，判断中老年男性抑郁症的灵敏度为50%，特异度为100%。

目前国内外的研究很少提及泌乳素与男性抑郁症的关系，本文研究发现中老年男性抑郁症患者泌乳素低于健康中老年男性，两者无统计学差异，与既往相关研究结果不一致[12]，但考虑可能与HPG 轴功能部分紊乱有关，因此推测泌乳素对中老年男性抑郁症发病无显著影响，但仍需要进一步验证。此外，在大多数研究中表明睾酮(T)参与男性抑郁的情绪调节，睾酮升高具有抗抑郁作用[14-15]，但本次研究中发现病例组睾酮水平高于对照组，这与相关研究结果不一致。有研究表明，睾酮水平高与焦虑情绪有关，本研究没有对这方面加以考虑，可能受老年期激素紊乱影响[16]，在今后的研究中需扩大样本量，研究药物对性激素水平的影响。另外本次研究未探究雌激素水平与抑郁严重程度的相关性，在未来需进行更深入的研究。