阿司匹林对早期复发性流产患者子宫血液及妊娠结局影响

张镱严 李丽华 谭 玲 侯晓翠

云南省玉溪市人民医院(653100)

复发性流产(RSA)发病率达5%[1]。早期复发性流产(ERSA)是妊娠12周内的RSA[2]。多由遗传因素、血栓前状态、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱所致，然而仍有50%患者病因不明[3]。尚缺乏明确、高效治疗方法。阿司匹林有一定抗血栓作用，对ERSA患者妊娠结局有一定改善作用[4]，但缺乏深入研究。本研究探究阿司匹林对ERSA患者子宫血液动力学、凝血状态及妊娠结局的影响。

1 资料和方法

1.1 资料

1.1.1一般资料选取本院2016年3月—2017年7月收治的ERSA患者为ERSA组，收集患者年龄、病史、月经周期、既往妊娠及流产次数、流产孕周等，并记录近3个月用药情况，年龄(29.4±5.1)岁(24～38岁)；另取同期体检健康育龄妇女50例为对照组，年龄(30.1±9.4)岁(24～39)。本研究经医院医学伦理委员会通过批准。

1.1.2纳入排除标准纳入标准：① 既往孕周12周内连续自然流产≥3次；②月经周期规律(26d～35d)。③患者及家属知情并自愿参与。④依从性好，能配合完成治疗及随访。⑤治疗后再次妊娠者B超确诊宫内单胎妊娠。排除标准：① 对阿司匹林药物过敏；②就诊前3个月内接受过激素或抗凝剂治疗；③ 合并心、肝、肾及血液疾病；④患有精神疾病或无法完成治疗及随访。

1.2 方法

1.2.1子宫血液动力学检测采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司生产，E8型)经阴道检测对照组、ERSA组治疗前后黄体中期子宫内膜厚度，内膜血流搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、收缩期峰值流速/舒张期峰值流速(S/D)以及双侧子宫动脉血流参数(PI、RI和S/D)，并计算血流参数平均值，记为mPI、mRI和mS/D。

1.2.2血液凝聚状态检测取两组治疗前及治疗后确认妊娠者静脉血抗凝。采用陕西裕泽毅医疗科技有限公司生产的YZ5000型血栓弹力仪，测定血栓弹力图参数，包括凝血反应时间(R)、血细胞凝集块形成时间(K)、血细胞凝集块形成速率(α角)、血栓最大振幅(MA)、凝血综合指数(CI)。采用全自动立式凝血分析仪(法国Stogo公司生产)测定患者凝血酶原时间(T)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-dimer)。

1.2.3治疗方式ERSA组患者予阿司匹林(江苏恩华药业股份有限公司生产， 25mg/片)50mg/d，治疗2个月后计划妊娠，确认妊娠后复查凝血功能，正常者停药，异常者继续服药，用药至少达孕12周，超过既往流产史孕周2周后停药。

1.3 随访

以复诊方式对ERSA组患者随访，收集并记录治疗完成情况，病因筛查、再次妊娠及妊娠结局。随访截至时间为2018年7月1日。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 分组情况及一般资料

经本院确诊为ERSA患者144例纳入ERSA组，对照组50例。对ERSA患者流产病因筛查，自身免疫异常38例(26.4%)，血栓前状态26例(18.1%)，内分泌异常8例(5.6%)，染色体异常7例(4.9%)，不明者原因65例(45.1%)。98例患者配合完成治疗并完成子宫血液动力学复查，再次妊娠82例(83.7%)(再次妊娠组)，观察妊娠结局；40例未完成子宫血液动力学复查，6例失访。

2.2 黄体中期子宫血液动力学分析

ERSA组治疗前黄体中期子宫内膜厚度小于对照组，内膜血流PI及子宫动脉mPI、mRI、mS/D均高于对照组(P<0.05)，内膜血流RI、S/D与对照组比较无差异(P>0.05)。ERSA组阿司匹林治疗后子宫内膜厚度增加，内膜血流PI、RI、S/D，子宫动脉mPI、mRI、mS/D均降低(P<0.05)。见表1。

表1 两组黄体中期子宫血液动力学分析

*与对照组比较 #与治疗前比较 P<0.05

2.3 黄体中期子宫血液弹力图参数

弹力图参数R值和K值ERSA组治疗前低于对照组，α角、MA、CI均高于对照组；治疗后，血液弹力图参数R值和K值显著升高，α角、MA、CI均降低(均P<0.05)。见表2。

表2 两组黄体中期子宫血液弹力图参数比较

2.4 黄体中期子宫血液凝血指标

血液凝血指标PT、TT、APTT，ERSA组治疗前低于对照组，D-dimer高于对照组；治疗后各指标均升高，D-dimer降低(均P<0.05)。见表3。

表3 两组黄体中期子宫血液凝血指标比较

2.5 ERSA组再次妊娠患者妊娠结局

ERSA组中再次妊娠82例，其中58例妊娠≥孕12周，8例妊娠后<12周再次发生流产，16例妊娠结局待定(妊娠时间未>12周)。因此，成功渡过早期流产危险期者占70.7%(58/82)。

3 讨论

临床自然流产中80%以上为妊娠12周内流产[5]。引起原因十分复杂，以往研究表明遗传因素、血栓前状态、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及子宫微环境等均可能导致早期流产[5]。目前主要针对已知原因的ERSA患者进行个性化治疗，但仍有大部分患者存在未知原因早期复发性流产，探索普适性治疗方案是提高疗效的关键途径。

适宜的子宫内膜容受性是影响胚胎种植和早期胚胎发育的关键因素[6]。Rombauts等研究表明子宫内膜厚度<7 mm，自然流产率明显升高，而活产率显著下降[7]。本研究结果显示，ERSA患者子宫内膜厚度低于对照组，治疗后ERSA患者子宫内膜厚度显著增加，提示子宫内膜厚度与ERSA发生可能存在关联。

黄体中期子宫血液灌注是影响胚胎种植及发育的关键因素[8]。洪恩等[6]研究表明母体血液处于异常高凝状态，可导致子宫血流灌注不足，易发生胎盘及子宫局部纤维蛋白沉积，促进形成微血栓，影响胎盘血流灌注量，影响母胎之间血液循环，致使胚胎发育受阻最终流产。PI、RI、S/D可反应子宫局部血液流速状态，彩色多普勒超声可较方便检查PI、RI、S/D等参数[9]。本研究结果显示ERSA组患者治疗前内膜血流PI、子宫动脉mPI、子宫动脉mRI、子宫动脉mS/D均高于对照组，表明ERSA组患者子宫局部血液流速处于高阻力状态，引起子宫血流灌注不足，影响子宫内膜受容性，导致ERSA发生。

阿司匹林主要通过介导花生四烯酸-血栓素A2发挥抗血栓作用[10]。花生四烯酸可在环氧化酶(COX)作用下合成前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)，血小板中血栓素A2(TXA2)具有强烈促血小板凝集作用[11]。阿司匹林可使COX丝氨酸结合位点乙酰化致COX失活，发挥抗血栓作用[11]。对ERSA患者血栓前状态有一定缓解作用，可提高活产率[4]。本研究结果显示ERSA患者治疗前血液凝聚率升高，可能造成内膜血流PI、子宫动脉mPI、子宫动脉mRI、子宫动脉mS/D等水平升高；治疗后患者血液凝聚率降低，与Kang等研究结果类似[12]。提示阿司匹林可有效降低血液凝聚率。ERSA患者经治疗后，血液动力学参数得到改善，提示阿司匹林治疗后可改善患者的子宫局部血液凝聚率，影响血液动力学参数，利于子宫局部血液循环，改善子宫内膜容受性。

本研究采用前后配对设计，对ERSA患者阿司匹林治疗，检测患者血液动力学参数变化及血液凝聚率，结果显示阿司匹林可使ERSA患者子宫内膜厚度增加，有助于缓解患者血栓前状态，改善患者血液动力学参数水平及子宫血液循环，同时改善子宫内膜容受性。治疗后ERSA组再次妊娠82例中有58例成功渡过孕12周早期流产危险期，与文燕青等[13]研究改善子宫内膜容受性后提高妊娠率结果类似。表明ERSA患者经阿司匹林治疗后妊娠结局得到显著改善。

综上所述，阿司匹林治疗ERSA可显著改善患者子宫血液动力学参数及妊娠结局。由于本研究样本数有限，未设置无阿司匹林对照组。因此，尚需大量样本、更严谨的前瞻性观察，进一步明确阿司匹林在治疗ERSA中的作用。