不同剂量丙基硫氧嘧啶治疗妊娠合并甲亢及对妊娠结局和凝血功能影响

刘文杰 迟鹏威

河南省许昌市人民医院(461000)

妊娠合并甲亢可能引起妊娠期并发症及流产、早产等不良结局。丙基硫氧嘧啶是治疗妊娠期甲亢的常用药物，可对患者自身免疫反应产生影响[1]。但妊娠期使用剂量存在争议，一种观点认为孕妇应给予小剂量丙基硫氧嘧啶，随着剂量的增加对肝功能损害显著增高[2]；一种观点认为大剂量丙基硫氧嘧啶对孕妇是安全的，且不良反应与剂量无明显相关性，给予高剂量治疗可在妊娠期及产后有效控制甲亢对母儿影响[3]。本研究对不同剂量丙基硫氧嘧啶治疗对妊娠合并甲亢患者妊娠结局及凝血指标、肝功能的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料及方法

1.1 研究对象

选取2015年1月—2017年12月本院收治的妊娠合并甲亢患者150例作为研究对象，采取随机数字表法分组。研究对象均为自愿参与研究并签署知情同意书，本课题经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

研究开始前1个月内，两组患者需禁食含碘食物及药物。低剂量组口服丙基硫氧密啶(德国赫尔布兰德大药厂，50mg/片)，50mg/次，3次/d，根据病情改善情况逐渐减量，待病情稳定后，以25mg/d维持剂量治疗至分娩。高剂量组口服丙基硫氧密啶，100mg/次，3次/d，根据病情改善情况逐渐减量，待病情稳定后，以50mg/d维持剂量治疗至分娩。

1.3 检测指标

治疗前后分别检测两组对象血清碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、谷氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，检测凝血酶原时间(PT) 、血浆凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)，促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)和总甲状腺素(TT4)。

1.4 疗效观察[4]

①显效：甲亢症状明显减轻，甲状腺功能指标恢复正常值；②有效：甲亢症状缓解，甲状腺指标接近正常值；③无效：甲亢症状无明显缓解甲状腺指标与治疗前比较无明显变化。

1.5 数据处理

2 结果

2.1 一般资料比较

两组年龄、体质指数、诊断孕周、妊娠次数和血压等比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组肝功能比较

两组患者治疗前ALP、GGT、TBIL、ALT和AST比较无差异(P>0.05)；治疗后ALP、GGT、TBIL、ALT和AST均较治疗前降低，且高剂量组高于低剂量组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较

*与本组治疗前比较 P<0.05

2.3 两组甲状腺功能指标比较

两组治疗前TSH、FT4、FT3和TT4比较无差异(P>0.05)；治疗后两组均较治疗前TSH增高，FT4、FT3和TT4降低，且高剂量组 TSH较低剂量组高，FT4、FT3和TT4较低剂量组降低 (均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后甲状腺功能指标比较

2.4 两组凝血指标比较

两组治疗前凝血指标无差异(P>0.05)；治疗后PT、TT、FIB和D-D较治疗前均有不同程度降低，且高剂量组低于低剂量组(均P<0.05)，见表4。

表4 两组剖宫产围术期凝血指标比较

2.5 甲亢治疗效果比较

高剂量组显效、有效、无效和总有效分别为40例(53.3%)、29例(38.7%)、6例(8.0%)和69例(92.0%)，低剂量组分别为31例(41.3%)、27例(36.0%)、17例(22.7%)和48例(77.3%)。高剂量组治疗总有效率高于低剂量组(P=0.033)。

2.6 两组妊娠结局比较

高剂量组剖宫产、早产、妊娠期高血压、心衰、重度子痫，胎儿窘迫、新生儿甲亢、低体重儿等发生率均低于低剂量组(P<0.05)，见表5。

表5 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

妊娠合并甲亢患者甲状腺激素分泌过多，导致中枢及交感神经兴奋性增加，引起血管痉挛和宫缩加强，导致妊娠期高血压、早产及流产等不良事件发生；另一方面，免疫性TSH受体抗体可经胎盘进入胎儿，导致胎儿发生甲亢，出现宫内发育迟缓甚至胎死宫内[5-6]。丙基硫氧密啶主要是通过对甲状腺中碘的氧化和有机结合进行阻断，减少甲状腺中的碘含量，使T3/T4的比值逐渐增加，抑制甲状腺激素合成[7-8]。本研究高剂量组治疗后TSH增高，FT4、FT3和TT4降低，治疗总有效率高于低剂量组，提示丙基硫氧密啶可明显改善甲状腺功能，且存在剂量依赖性关系。治疗后两组肝功能指标均有不同程度降低，且高剂量组较低剂量组高，说明高剂量丙基硫氧密啶对肝功能有一定损害。Nambiar等[9]进行的动物实验发现，高剂量丙基硫氧嘧啶并未造成肝损伤或粒细胞缺乏症。本研究与之不同，分析原因可能是动物实验的给药时间太短所致。

关于妊娠期丙基硫氧密啶的给药剂量存在较大争议，动物研究显示给予孕期小鼠丙基硫氧密啶10～100 mg/kg，孕期大鼠50mg/kg或100 mg/kg直至分娩，其剂量分别相当于人类的60mg/kg、600mg/kg和1200mg/kg， 大鼠胎儿的冠臀长度降低，但未观察到大小鼠胎儿外部畸形或组织病理学异常[2]。且长期研究显示，给予抗甲状腺合成药物对新生儿发育及智力无明显影响，也不会造成先天性甲状腺功能减退，丙基硫氧密啶可治疗新生儿甲亢，但经胎盘或乳汁给予胎儿或新生儿量较低，如Momotani等报道[10]，哺乳期母亲给予高达750mg的丙基硫氧密啶，新生儿甲状腺功能未受到明显影响。因此，高剂量丙基硫氧密啶对防治胎儿甲亢是安全有效的。丙基硫氧密啶临床应用于甲亢孕妇的剂量范围较大(50～300mg/d)[11]，但不同剂量比较鲜有报道。本研究显示，与丙基硫氧密啶150mg/d低剂量组相比，给予300mg/d的高剂量组可明显改善甲亢孕妇的妊娠结局，降低孕妇剖宫产、早产、妊娠期高血压、心衰、重度子痫，及胎儿窘迫、新生儿甲亢、低体重儿等发生率，治疗后的PT、TT、FIB和D-D比低剂量组降低，呈剂量依赖性关系，提示高剂量丙基硫氧密啶不仅可改善甲亢状态，还有助于改善甲亢相关的高凝状态。

但在甲亢治疗过程中，应动态监测甲状腺功能，防止因用药剂量过大而导致的甲状腺功能减低。若在治疗早期出现甲状腺功能减低，表明药量过大应降低用药量；若甲状腺功能减低出现在治疗维持期，则说明疾病正在缓解，属治疗过程中正常反应[12-13]。本研究高剂量组治疗后均未出现甲状腺功能减低，可能与样本量少有关，需进一步扩大样本量并延长观察时间，以期获得更完善准确结果。

综上所述，高剂量丙基硫氧密啶治疗妊娠合并甲亢，不仅可有效控制甲亢，减轻高血凝状态，还可以改善产妇及新生儿妊娠结局。但药物对患者肝功能存在一定影响，需密切监测肝功能指标。