急性胰腺炎并发胰腺假性囊肿危险因素分析

杨子云，张海蓉，何佳薇，张景丽，李若畅

急性胰腺炎（AP）是消化系统常见的疾病，该病发病急，病情危重，且近年来人们生活水平明显提高，生活饮食习惯发生了很大改变，较以往摄入的高蛋白高脂肪食物多，导致胰腺炎的发生率明显上升，研究报道，近年来我国AP住院发病率从0.28%上升至0.72%，增加了2.57倍［1］。因此AP，得到相关人士高度重视。AP根据其病情的严重程度以及病程可以进行分类，在2012版的亚特兰大国际共识中已经明确［2］。这一共识得到了全球同行之间的认可。随后在2014年以及2015年AP诊治的相关指南中均对上述意见进行延续，并对AP的局部并发症进行了重新定义，主要包括胰腺假性囊肿（PPC）、胰周液体积聚、急性包裹性坏死以及坏死性积聚［3-4］。

PPC是AP的常见并发症。随着胰腺炎的发生率明显升高，其继发的PPC发生率亦明显升高。根据国内外的文献报道，AP并发PPC的发病率为2.0%～18.5%［5-7］，封光华［8］报道，AP继发PPC的发病率甚至可高达50%。而根据病因的不同，其发病率亦有不同，最高者为乙醇性（56%～78%），其后依次为胆源性（6%～36%）、特发性（6%～20%）、术后或创伤性（3%～8%），而高脂血症性胰腺炎并发PPC者则鲜有报道［9］。国外的一项回顾性分析亦显示，乙醇性引起的AP是PPC形成的最常见病因［6］。目前AP并发PPC的危险因素在国内外尚无统一定论。DICULESCU等［10］回顾性研究中，提出以乙醇性为病因的AP是PPC形成的危险因素，同时低碱性磷酸酶（ALP）可作为AP并发PPC的预测因素。CUI等［7］的一项多中心前瞻性研究则表明，高乳酸脱氢酶血症是PPC形成的独立危险因素。而我国高道键等［11］研究则发现，低蛋白血症及CT严重指数（MCTSI）是PPC形成的独立危险因素。其他因素亦有研究，如腹部包块、低钙血症等亦是PPC形成的危险因素［12-13］。PPC一旦发生，容易继发感染、出血、消化道瘘以及腹腔积液等并发症，进一步加重患者病情，增加患者痛苦，甚至增加患者死亡率。因此，早期预测PPC的形成，对于制定个体化治疗方案，早发现，早治疗，积极改善患者预后具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016—2018年昆明医科大学第一附属医院消化内科接受治疗的AP患者571例为研究对象。纳入标准：（1）参考AP诊断标准［3］明确诊断；（2）病历资料完整可进行AP常用临床评分计算［14-15］。排除标准：（1）因胰腺创伤、手术等因素诱发的AP，以及慢性胰腺炎急性发作；（2）发病时间＞48 h后入院；（3）妊娠期及哺乳期妇女；（4）放弃治疗者；（5）病历资料不完整。

本文价值：

随着目前我国生活水平的提高，急性胰腺炎（AP）等胰腺疾病的发病率逐年上升，胰腺假性囊肿（PPC）作为AP常见的局部并发症，其发病率亦较以往升高。PPC可能会并发感染、出血、消化道瘘以及腹腔积液等症状，进一步加重患者病情，甚至可能威胁患者生命。本研究通过回顾性研究，发现BMI、饮酒史、既往胰腺炎病史、糖尿病病史、D-二聚体是AP并发PPC的独立危险因素，其中BMI、饮酒史、糖尿病病史与相关文献报道相一致。但既往胰腺炎病史、D-二聚体目前尚未见相关文献报道，且发病机制尚不明确，可行进一步研究。同时，对于具有上述危险因素的AP患者，应密切随访，警惕PPC的形成，早诊断，早治疗。

1.2 诊断标准及严重程度分级 AP的诊断标准参考《急性胰腺炎诊治指南（2014）》［3］。符合以下三项特征中的两项，即可诊断为AP：（1）患者具有典型的上腹部疼痛症状；（2）查血液淀粉酶明显升高，高至参考范围上限3倍以上；（3）行上腹部CT/磁共振成像（MRI）或腹部超声检查，提示影像学呈现AP样改变。AP严重程度分级：轻度AP（MAP），指AP患者未发生相关并发症，不存在其他器官功能衰竭；中度AP（MSAP），指伴有短时间一过性的器官功能障碍；重度AP（SAP），指患者合并长时间的器官功能衰竭，一般超过48 h［3］。

PPC的诊断主要依靠患者病史、临床表现、血及尿淀粉酶及影像学检查，明确囊肿的部位、大小、厚度及胰管形态改变等［16］。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集患者的一般资料，主要包括性别、年龄（根据2013年世界卫生组织最新年龄分段［17］，年龄以45岁为分界线，＜45岁为青年，≥45岁为中老年）、严重程度分级、病因（饮食因素、乙醇性、胆源性、高脂血症性、药物性、自身免疫性、原因不明者）、体质指数（BMI）（根据中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组［18］的建议，BMI以28 kg/m2为标准，分为BMI＜28 kg/m2及BMI≥28 kg/m2）、吸烟史（个人史中有吸烟史，不论是否戒烟）、饮酒史（个人史中有饮酒史，不论是否戒酒）、既往胰腺炎病史、有无糖尿病病史等。

1.3.2 实验室检查指标 整理患者入院后相关实验室检查指标，包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞分数（NEU）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、清蛋白（ALB）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖、血钙、纤维蛋白原（FIB）、C反应蛋白（CRP）、淀粉酶（AMY）、脂肪酶（LIP）、D-二聚体。

1.3.3 急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）［3］收集患者入院48 h内APACHEⅡ评分，包括急性生理学评分、年龄评分及慢性健康状况评分3部分，理论分值最高为71分，分值越高，病情越重。

1.3.4 Ranson评分［15］包括入院时的5项临床指标和入院后48 h的6项指标。入院时的5项指标为：年龄＞55岁、WBC＞16×109/L、血糖＞11.1 mmol/L、乳酸脱氢酶（LDH）＞350 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞250 U/L；入院后48 h的6项指标为：血钙＜2.0 mmol/L、血氧分压（PaO2）＜8 kPa（60 mm Hg）、碱剩余（BE）＞4 mmol/L、BUN增加＞1.79 mmol/L、血细胞比容（HCT）减少10%以上、体液丧失＞6 L。以上各项1分，共计11分，Ranson评分≥3分考虑为MSAP或SAP。

1.3.5 MCTSI评分［3］包括胰腺炎症反应评分、胰腺坏死评分和胰外并发症，胰腺炎症反应评分分为，正常胰腺计0分，胰腺和/或胰周炎性改变计2分，单发或多个积液区或胰周脂肪坏死计4分；胰腺坏死评分分为，无胰腺坏死计0分，坏死范围≤30%计2分，坏死范围＞30%计4分；胰外并发症，包括胸腔积液、腹腔积液、血管或胃肠道受累等计2分。MCTSI评分满分10分，≥4分考虑为MSAP或SAP。

1.3.6 急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）评分［15］入 院 24 h内 血 BUN＞25 mg/dl（ 即 8.93 mmol/L）、意识状态Glasgow评分＜15分、全身炎症反应综合征（SIRS）、年龄＞60岁、有胸膜渗出等5项，有则各计1分，无计0分。BISAP评分满分5分，≥3分考虑为MSAP或SAP。

1.3.7 并发症 入院48 h后影像学检查证实是否存在腹腔积液、胸腔积液等。

1.3.8 住院天数、住院费用 住院费用包括护理费、床位费、检查费、治疗费、材料费、注射费、药物费等。

1.4 分组 AP患者根据是否并发PPC，分为病例组78例和对照组493例。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；AP并发PPC的影响因素采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 纳入的571例AP患者中，男396例（69.4%），女175例（30.6%）；年龄14～79岁，平均年龄（44.6±13.4）岁，青年287例（50.3%），中老年284例（49.7%）；MAP 255例（44.7%）、MSAP 92例（16.1%）、SAP 224例（39.2%）；病因：饮食因素238例（41.7%），乙醇性84例（14.7%），胆源性6例（1.1%），高脂血症性2例（0.4%），药物性2例（0.4%），自身免疫性2例（0.4%），原因不明171例（29.9%），两种及以上因素66例（11.5%）。AP并发PPC 78例（13.7%），其中单发性PPC 64例（82.1%），多发性PPC 14例（17.9%）；单发PPC位于胰头部17例（26.6%），胰颈部2例（3.1%），胰体部16例（25.0%），胰体尾部10例（15.6%），胰尾部19例（29.7%）。

2.2 两组患者临床资料比较 两组患者性别、WBC、NEU、TBil、DBil、TC、TG、BUN、Scr、血糖、血钙、FIB、CRP、AMY、住院天数、住院费用比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者年龄、严重程度分级、病因、BMI、吸烟史、饮酒史、既往胰腺炎病史、糖尿病病史、ALB、LIP、D-二聚体、APACHEⅡ评分、Ranson评分、MCTSI评分、BISAP评分、腹腔积液、胸腔积液发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表 1～3）。

2.3 AP并发PPC影响因素的多因素Logistic回归分析以AP是否并发PPC为因变量（赋值：否=0，是=1），以单因素分析差异有统计学意义的变量年龄（赋值：青年=1，中老年=2）、严重程度分级（赋值：MAP=1，MSAP=2，SAP=3）、病因（赋值：饮食因素=1，乙醇性=2，胆源性=3，高脂血症性=4，药物性=5，自身免疫性=6，原因不明=7，两种及以上因素=8）、BMI（赋值：＜28 kg/m2=1，≥28 kg/m2=2）、吸烟史（赋值：否=0，是=1）、饮酒史（赋值：否=0，是=1）、既往胰腺炎病史（赋值：否=0，是=1）、糖尿病病史（赋值：否=0，是=1）、ALB（赋值：连续变量）、LIP（赋值：连续变量）、D-二聚体（赋值：连续变量）、APACHEⅡ评分（赋值：连续变量）、Ranson评分（赋值：连续变量）、MCTSI评分（赋值：连续变量）、BISAP评分（赋值：连续变量）、腹腔积液（赋值：否=0，是=1）、胸腔积液（赋值：否=0，是=1）为自变量，纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，BMI、饮酒史、既往有胰腺炎病史、糖尿病病史、LIP、D-二聚体是AP并发PPC的独立影响因素（P＜0.05，见表4）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between control group and case group

表2 两组患者实验室检查指标比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indices between control group and case group

表2 两组患者实验室检查指标比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indices between control group and case group

注：WBC=白细胞计数，NEU=中性粒细胞分数，TBiL=总胆红素，DBiL=直接胆红素，ALB=清蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，FIB=纤维蛋白原，CRP=C反应蛋白，AMY=淀粉酶，LIP=脂肪酶

BUN（mmol/L）对照组 493 21±7 0.82±0.03 22.1±1.4 9.9±1.2 37.2±0.4 5.8±1.3 5.8±2.9 5.13±0.14病例组 78 12±1 0.78±0.02 18.1±1.9 8.5±1.3 35.0±1.2 4.0±0.2 2.0±0.2 5.49±0.56 t值 0.835 1.135 1.860 0.752 2.792 0.901 0.857 -1.015 P值 0.404 0.257 0.063 0.453 0.006 0.368 0.392 0.313组别 例数 WBC（×109/L）NEUTBiL（μmmol/L）DBiL（μmol/L）ALB（g/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）D-二聚体（mg/L）对照组 86±5 8.4±0.3 2.23±0.09 5.4±0.4 93±7 638±79 3 774±411 1.81±0.16病例组 81±5 8.3±0.8 2.08±0.05 5.1±0.3 98±16 516±119 2 249±477 4.39±0.55 t值 0.662 0.190 1.055 0.571 -0.468 0.977 2.388 -7.461 P值 0.508 0.849 0.292 0.568 0.640 0.329 0.017 ＜0.001组别 Scr（μmol/L）血糖（mmol/L）血钙（mmol/L）FIB（g/L）CRP（mg/L）AMY（U/L）LIP（U/L）

表3 两组患者各评分、住院时间及住院费用比较Table 3 Comparison of mean APACHE Ⅱ score，Ranson score，CTSI，BISAP score，length of stay and cost of hospitalization between the control group and the case group

3 讨论

AP以胰腺局部炎性反应为主要特点，可同时伴或不伴其他器官功能的改变，是临床上消化内科常见的一种急危重症。AP在病情进展过程中，会合并一些并发症，其中PPC是较为常见的一种，发病率较高。本研究中PPC发病率为13.7%，与国内外相关文献的报道相一致［5-7］。

3.1 乙醇性病因及饮酒史 乙醇性所致AP是西方国家最常见的病因，随着我国经济的发展，目前乙醇性AP的发病率已在逐年上升，甚至在内地成为首要病因［19-20］。国外的部分相关文献报道中，乙醇是AP并发PPC的独立危险因素［6］。亦有部分国内外研究表明，乙醇性AP与PPC的发生无相关性［13，21］。本研究中，病例组乙醇性AP所占比例〔33.3%（26/78）〕高于对照组〔11.8%（58/493）〕。单因素分析提示病因是AP并发PPC的相关因素，但经过多因素Logistic回归分析后，提示病因并不是PPC形成的独立危险因素。同时，本研究统计了纳入患者的饮酒史，单因素分析提示病例组与对照组饮酒史比例有差异，多因素Logistic回归分析显示饮酒史是AP并发PPC的独立危险因素。其发病机制为乙醇直接及间接作用于胰腺管，如促进缩胆囊素分泌，造成胰液分泌增多，引起胰管压力上升，同时乙醇会促使胰酶在胰腺胰泡细胞中提前活化，造成弥漫性损伤，在AP发生时，瀑布式爆发的炎性反应进一步加重了胰管的损伤，导致破裂及胰液渗漏，形成急性液体积聚，可进一步形成PPC。本研究中，以男性患者为主，男性较女性饮酒较多，考虑该结果可能与此有关，但多因素Logistic回归分析显示，性别与PPC无相关性，因此，饮酒史是否为独立危险因素，仍需进一步研究分析，阐明其机制。

表4 AP并发PPC影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of AP complicated with PPC

3.2 糖尿病病史 目前已有研究表明，糖尿病病史及血糖情况与AP的严重程度具有相关性［22-26］，糖尿病患者若血糖控制不佳，可导致全身微血管出现粥样硬化，导致血管管腔变窄，组织器官微循环灌注不足。而胰岛素作为人体唯一降糖激素，由胰腺β细胞分泌。AP发生时，胰腺组织发生水肿、缺血甚至进一步坏死等，可导致胰岛素分泌不足及排出道受阻，进一步影响患者血糖水平［27］；同时机体因SIRS出现糖异生增多，血糖进一步升高，反作用于胰腺组织，加重炎性反应，继而形成恶性循环，导致病情加重，出现并发症的风险亦随之升高。相关研究指出，患有糖尿病的AP患者有更高的并发症发生率［28］。本研究结果亦提示糖尿病病史是AP并发PPC的独立危险因素。

3.3 既往胰腺炎病史 本研究单因素分析显示，病例组与对照组既往胰腺炎病史所占比例有差异，多因素Logistic回归分析显示，既往胰腺炎病史是AP并发PPC的独立危险因素。蒋丽丽等［29］研究表明，复发性急性胰腺（RAP）会增加PPC的发病率，考虑为AP反复发生，破坏胰腺组织，改变胰腺正常解剖结构，增加积液积聚发生的可能性，从而导致PPC发病率的提高。但具体发病机制目前尚不明确，亦无相关文献报道，且复发次数与PPC等并发症的发病率是否存在相关性，仍需进一步研究。

3.4 BMI BMI是AP患者评估病情严重程度的重要指标［3，30-32］，根据中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组的建议［18］，BMI≥28 kg/m2为肥胖。多项研究表明，肥胖的AP患者更易发生PPC等局部并发症［22，33-34］，其发病机制为：（1）肥胖患者具有更多的脂肪组织，在AP发生时，胰腺周围脂肪液化、坏死及发生皂化反应，进一步加重胰腺炎性反应；（2）脂肪组织分解释放游离脂肪酸，对胰腺腺泡细胞造成直接损伤，进而导致胰腺循环障碍；（3）上述反应发生时，脂肪组织的大量炎性因子得以释放，胰蛋白酶原进一步激活，造成胰腺周围组织继续液化、坏死，导致积液积聚，继而发展成为PPC。本研究结果提示，BMI是AP并发PPC的独立影响因素，且呈正相关，与相关文献报道［32-33］一致。

3.5 D-二聚体 已有研究证明，AP患者会发生凝血功能异常，早期表现为高凝状态。随着病程的进展，凝血因子大量消耗，继发纤溶系统激活。血液从高凝状态发展成为低凝状态，导致凝血功能指标出现异常［35］。D-二聚体是反映人体凝血及纤溶系统的重要指标及敏感指标之一。多项研究表明，D-二聚体在预测AP患者发生多器官功能衰竭（MODS）中具有重要价值［36-38］。同时其与MCTSI评分呈正相关［39］。AP患者的MCTSI评分越高，局部并发症如PPC的发生率随之上升，是AP患者局部并发症的较好预测方法，准确度高［40-41］。本研究提示，D-二聚体是AP并发PPC的独立危险因素，其发病机制目前尚不明确，可能与AP发病早期胰腺组织微循环障碍，凝血功能异常，微循环形成所致有关。尚需进一步研究，阐明机制。

本研究结果显示，病例组与对照组MCTSI评分有差异，但多因素Logistic回归分析显示，MCTSI评分并不是AP并发PPC的独立危险因素。与目前相关文献报道［41］存在差异，可能由于本研究中部分AP患者因临床资料不全而未入组导致的结果偏倚所致。

3.6 其他 本研究中，年龄、严重程度分级、病因、吸烟史、ALB、APACHEⅡ评分、Ranson评分、MCTSI评分、BISAP评分、腹腔积液、胸腔积液发生率等行单因素分析时，两组间有差异。但经多因素Logistic回归分析发现，均不是AP并发PPC的独立危险因素。

在AP的发病过程中，可能出现了如下过程［42］：（1）胰腺炎瀑布式炎性反应的激活，导致SIRS，毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，导致系统性毛细血管渗漏综合征，大量血管内液体外渗，第三间质液形成，有效血容量减少；（2）由于毛细血管损伤、微血栓形成，导致血管内大量液体外溢、血液浓度升高、内源性凝血系统活化；（3）毛细血管内皮细胞损伤，释放大量一氧化氮（NO）自由基，造成组织和细胞损伤；（4）继发感染，包括肺部感染、腹腔感染等；（5）血浆清蛋白丢失，可导致机体修复能力及抵抗力下降。国内外相关文献报道，浆膜腔积液及低蛋白血症是AP形成PPC的危险因素［43-44］，然而本研究发现，浆膜腔积液（腹腔积液、胸腔积液）及低蛋白血症均不是AP并发PPC的独立危险因素，可能由于本研究病例组样本量限制及部分AP并发PPC患者因临床资料缺失而未入组所致。

本研究将年龄以45岁为分界线，分为青年（＜45岁）和中老年（≥45岁），病例组中中老年比例更高，可能与我国目前已进入老龄化社会，饮食生活习惯改变且中老年人群中肥胖率更高有关，然而行多因素Logistic回归分析后，年龄并不是AP并发PPC的独立危险因素。

已有文献报道，吸烟是胰腺炎发病的独立危险因素，吸烟程度与胰腺疾病的发病存在直接关系［45］。但目前其发病机制尚不清楚，多考虑与香烟中尼古丁等成分对胰腺的直接损伤作用有关。尽管本研究病例组患者吸烟史所占比例高于对照组。但多因素Logistic回归分析提示，吸烟史并非AP并发PPC的危险因素，仍需进一步行相关研究阐明发病机制及增大样本量证实该结果。

目前已知LIP与胰腺炎严重程度并非呈正相关，但在AP发病过程中，胰腺组织水肿或坏死，胰液大量渗出，其中的LIP进入血液及组织间隙，在PPC的形成过程中，其内的液体积聚即可能包含大量释放出的LIP［46］。本研究提示，病例组LIP水平低于对照组，可能与纳入研究患者中LIP检查时间不统一，导致升高水平不一致所致，还需进行多项研究加大样本量来证实该结果。

Ranson评分、BISAP评分为评估胰腺炎严重程度的常用评分系统。APACHEⅡ评分则侧重于反映全身炎性反应情况，其准确性和有效性已得到证实和广泛认可，与AP严重程度呈正相关［47-49］。本研究提示，上述几种评分与AP并发PPC具有相关性，但均非AP并发PPC的独立影响因素，可能与上述评分中部分项目因评估医师的主观性而造成不同，形成信息偏倚所致。

3.7 本研究的局限性 （1）部分患者实验室检查资料不全而没有纳入本研究，导致可能存在选择偏倚或信息偏倚；（2）部分病因病例如胆源性AP例数过少，对病因相关性的统计分析存在影响。

综上所述，AP并发PPC的发生率为13.7%，其发生位置最常见于胰尾部。并发PPC的AP患者在年龄、严重程度分级、病因、BMI、吸烟史、饮酒史、既往胰腺炎病史、糖尿病病史、ALB、LIP、D-二聚体、APACHEⅡ评分、Ranson评分、MCTSI评分、BISAP评分、腹腔积液、胸腔积液发生率方面均与未并发PPC的AP患者存在差异。AP并发PPC与性别、住院时间、住院费用等无关。BMI、饮酒史、既往有胰腺炎病史、糖尿病病史、LIP、D-二聚体是AP并发PPC的独立危险因素，对存在上述因素的患者，应密切随访。入院患者应常规完善胸腹部影像学检查，以CT为最重要影像学检查，必要时动态复查，对AP并发或者未并发PPC的患者的可控因素进行早期干预，降低其发展为MSAP或SAP的概率，减少住院时间，改善预后，定期随诊，早发现，早治疗。普及各项评分在临床中的应用，对AP严重程度的评估及预测具有重要意义。

作者贡献：杨子云进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，进行统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；杨子云、何佳薇、张景丽、李若畅进行数据收集、整理；张海蓉负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。