儿童系统性红斑狼疮合并感音神经性耳聋一例诊疗过程并文献复习

马文静，Soon-Min Hong，曹兰芳

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病，其典型症状为发热、皮肤损害、蛋白尿等，在临床上易于诊断，但部分不具典型症状的病例经常被误诊和延误治疗。国外曾报道过以突发感音神经性耳聋（SNHL）为首发表现的SLE患者［1］。但SLE耳部病变发生率较低，在临床上未引起足够重视。SNHL是最常见的致残性感觉障碍性疾病，约占所有耳聋的90%，会导致严重的交流障碍［2］。本文将报道1例SLE患儿合并SNHL的诊疗过程，并结合文献复习以提高临床医生对儿童SLE合并SNHL的认识。患儿及其家属同意本报道且已签署知情同意书。

1 病例简介

患儿，女，15岁，因“多关节不规律疼痛＞1年，自觉双耳听力下降2个月”，于2017-08-05入住上海交通大学医学院附属仁济医院儿科。患儿入院前1年先后出现双膝、双手指关节红、肿、热、痛并伴有活动受限，未接受特殊治疗，但其后逐渐好转。入院前2个月患儿自觉双耳听力下降且逐渐加重，无头晕、耳鸣等症状，就诊于当地医院，诊断为SNHL，予以营养神经药物治疗，但2个月后，未见好转。因当地医院查出患儿抗核抗体阳性，考虑风湿免疫性疾病不能排除，遂入本院进一步诊治。入院时患儿听力严重下降，无法正常交流，关节无异常，无发热，无皮疹，无口腔溃疡及脱发，无血尿、泡沫尿。查体：体温37.1 ℃、心率116次/min、呼吸频率22次/min、血压100/66 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），面部痤疮、无蝶形红斑，外耳道无红肿、脓性分泌物，心肺听诊（-），左膝关节S-T（+），四肢网状青斑，雷诺征（+），神经系统检查（-）。既往史无特殊家族疾病史，父亲患高血压、抑郁症，母亲及哥哥身体健康。血常规：白细胞计数（WBC）3.45×109/L〔参考范围：（3.69～9.16）×109/L〕、血红蛋白（Hb）110 g/L（参考范围：113～151 g/L）、血小板计数（PLT）228×109/L〔参考范围：（101～320）×109/L〕、红细胞沉降率（ESR）60 mm/1 h（参考范围：0～20 mm/1 h）；免疫学检查：抗核抗体（ANA）1∶640核颗粒型、抗干燥综合征抗原A抗体（60 KD）（SSA/Ro-60）169（参考范围：＜45）、抗双链DNA抗体（ds-DNA）129（免疫酶标法，参考范围：＜77）、抗干燥综合征抗原A抗体（52 KD）（SSA/Ro-52）128（参考范围：＜45）；抗ds-DNA抗体＞100 U/ml（放射免疫法，参考范围：＜7 U/ml）、补体C3 0.6 g/L（参考范围：0.9～1.8 g/L）、补体C4 0.05 g/L（参考范围：0.10～0.40 g/L）、白介素2（IL-2）1 320 U/ml（参考范围：223～710 U/ml）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）31.2 ng/L（参考范围：＜8.1 ng/L）、24 h尿蛋白41.3 mg/24 h（参考范围：31～120 mg/24 h）、肺炎支原体IgM抗体1∶80（参考范围：＜1∶40）。左膝关节磁共振成像（MRI）示：左膝关节腔及髌上囊积液，左胫骨近端小斑片骨髓可能水肿（见图1）；心脏超声检查、肺部高分辨CT（HRCT）及颅脑MRI均未见异常。唇腺活检示：4个淋巴细胞浸润灶。眼科检查：未见异常。在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院进行耳部横断面和冠状面HRCT示：双侧颈静脉球窝高位，鼻中隔轻度右偏，左侧蝶窦小囊肿，鼻咽少许淋巴组织增生。双耳电测听结果示：左右耳纯音听阈均值（dBHL）/清晰度指数（%）：右耳气导70、右耳骨导60；左耳气导76、左耳骨导55〔注：纯音听阈均值（dBHL）/清晰度指数（%）＞25为异常，值越高，则提示听力受损越严重。〕（见图2）。

综合该患儿的临床表现及各项检查结果，诊断为SLE〔SLE疾病活动度指数（SLEDAI）评分：8分〕、继发性干燥综合征、SNHL。2017-08-08开始治疗，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠〔生产厂家：辉瑞制药（比利时），规格：40 mg/瓶〕40 mg/次，静脉滴注，1次/d，以抗炎、调节免疫功能；予甲钴胺注射液（生产厂家：日本卫材株式会社，规格：0.5 mg/支）0.5 mg/次，静脉滴注，隔天1次，以营养神经；予丹参注射液（生产厂家：正大青春宝药业有限公司，规格：10 ml/支）8 ml/次，静脉滴注，1次/d，以抗炎、活血；予红霉素（患儿家属外购，无具体信息，使用之前患儿家属已签字同意承担外购药物治疗相关后果）0.5 g/次，静脉滴注，1次/d，以抗肺炎支原体感染；予硫酸羟氯喹片（生产厂家：上海上药中西制药有限公司，规格：0.1 g/片）0.2 g/次，口服，隔天1次，以调节免疫功能；予甲氨蝶呤片（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，规格：2.5 mg/片）15 mg/次，口服，1次/周，以调节免疫功能；予叶酸片（生产厂家：常州制药厂有限公司，规格：5 mg/片）5 mg/次，口服，1次/周，以拮抗甲氨蝶呤副作用。2017-08-19治疗2周后，患儿自觉听力较前似有改善，四肢网状青斑基本消失。复查血常规：WBC 10.58×109/L、ESR 12 mm/1 h；免疫学检查：抗ds-DNA抗体43 U/ml、补体C3 0.8 g/L、补体C4 0.1 g/L。双耳电测听结果：左右耳纯音听阈均值（dBHL）/清晰度指数（%）：右耳气导63、右耳骨导41、左耳气导80、左耳骨导56（见图2）。2017-09-01患者病情稳定予出院，出院后予甲泼尼龙片（生产厂家：Pfizer Italia Srl，规格：4 mg/片）16 mg/次，口服，2次/d；硫酸羟氯喹片、甲氨蝶呤片、叶酸片口服（生产厂家、药品规格以及服用剂量同住院时）；奥美拉唑肠溶胶囊（生产厂家：常州四药制药有限公司，规格：20 mg/粒）20 mg/次，口服，1次/d；氯化钾缓释片（生产厂家：深圳市中联制药有限公司，规格：0.5 g/片）0.5 g/次，口服，3次/d；阿法骨化醇软胶囊（生产厂家：昆明贝克诺顿制药有限公司，规格：0.25 μg/片）0.25 μg/次，口服，1次/d；迪巧钙片口服（患儿家属外购）。之后患者间断住院治疗至约3个月，2017-11-03患儿自觉听力明显好转，与医生交流无困难，SLE相关活动指标（如ESR、抗ds-DNA抗体、补体C3、补体C4等指标）基本正常。至今已随访1年余，患儿自觉听力正常，双耳电测听报告示：纯音听阈均值（dBHL）/清晰度指数（%）基本降至参考范围（见图2）；SLEDAI评分2分，提示SLE病情基本无活动。

图1 左膝关节MRI结果Figure 1 MRI of the left knee joint of a 15-year-old female child with systemic lupus erythematosus with sensorineural hearing loss

图2 治疗前后患者双耳电测听结果Figure 2 Results of binaural electroaudiometry of a 15-year-old female child with systemic lupus erythematosus with sensorineural hearing loss before and after treatment

2 讨论

SLE是儿童最常见的系统性自身免疫性疾病之一，该病临床表现多种多样，发病原因很多。典型初发症状主要为不明原因的发热、皮疹、关节痛和体质量减轻，亦可以某些脏器损害为首发，尤其是肾脏损害较为常见。不典型SLE的临床表现常为非特异性的全身或局部症状。虽然在临床上SLE以多脏器受累为其重要特征，但是耳部受累至今不被临床关注。检索国内外文献发现SLE患者耳部受累的病例并不在少数，包括成年人及儿童。但关于儿童SLE合并SNHL的研究，目前国内尚未见报道。至今国外有多个SLE耳部受累的病例报道，总结这些病例发现，SLE耳部受累的临床表现为慢性听力下降、突聋、眩晕、耳鸣等，分为单侧或双侧受累，通过纯音听力检测提示为SNHL［3］。SNHL是SLE患者中最常见的听力损害情况，发病率6%～70%［3］。SPERLING等［4］研究显示SLE患者可能会出现双侧渐进加重的SNHL和单侧突发的SNHL。GAD等［5］研究发现25%的SLE患儿合并无症状SNHL。双耳电测听结果显示听力受损不仅表现在高频率，也表现在中、低频。KHALIDI等［6］发现单侧SNHL主要集中在中频和高频，例如：500 Hz、1 000 Hz、2 000 Hz和3 000 Hz。MACIASZCZYK等［7］的研究显示，双侧SNHL主要在高频。LASSO等［8］通过高频电测听（HFA）检查评估55例SLE患者的听力情况，发现70%的患者合并SNHL，且听力损害主要集中在1 000～12 000 Hz（9 000 Hz和14 000 Hz除外）。ABBASI等［9］的研究结果显示，SLE患者发生听力损害与其发病年龄、病程长短、SLEDAI评分无明显相关性。但在年龄＜49岁的患者中，听力损害与病程有一定的相关性［7］。因此SNHL可能是SLE的重要症状并影响预后［10］。本例患儿入院时病程已有1年多，在初发关节症状10个月后出现双耳听力进行性下降，纯音电测听检测提示听力受损主要在250 Hz以上，其次虽然患儿听力损害严重，但SLEDAI评分不高，与既往研究结果相符。

SNHL是由于内耳与听觉皮质之间的听觉通路中一个或多个部件发生功能障碍而导致的临床疾病，其发病原因包括局部缺氧缺血、病毒感染及微创伤等，但具体的病理机制尚未明确。免疫和炎症介导的内耳疾病被认为是导致SNHL的机制之一［11］。SLE主要通过损害内耳，导致SNHL［6］，其机制目前尚未明确［3］，考虑可能是因为：（1）体液免疫对内耳抗原的异常清除；（2）细胞免疫介导的细胞毒性产物对耳蜗前庭毛细胞的破坏；（3）免疫复合物沉积于内耳微血管，造成微血栓形成；（4）耳毒性药物的不良反应［12］。

除SLE外，一些系统性的自身免疫性疾病如幼年特发性关节炎（JIA）、干燥综合征、白塞病、Cogan综合征等也均会引发听力损害，临床上需加以鉴别。JIA是儿童时期最常见的慢性自身免疫性疾病，临床表现除关节肿痛外，亦有报道提出会发生耳前庭功能损害［13］。JIA常见病理改变是关节滑膜炎，最终导致关节损坏。部分SLE患者以关节疼痛为首发表现，与JIA临床表现有相似之处，但SLE关节疼痛主要表现为短暂性、游走性、可逆性的多发性小关节炎，持久性滑膜炎少见，多数病例表现为非侵蚀性及变形性损害，少数病例表现为不可逆性畸形［14］。且SLE患者实验室检查可见自身抗体阳性、补体下降等有助于临床鉴别。有文献报道，36%年龄在41～60岁的干燥综合征患者和25%～38%的儿童白塞病患者会发生不同程度的听力损害，但这两种疾病均有其特征性的表现，如白塞病有反复的口腔溃疡，而儿童干燥综合征患者以反复腮腺炎为突出特点，易于鉴别［15-16］。Cogan综合征是1945年NORTON等［17］首次详细描述的一种听觉-前庭障碍伴发非梅毒性角膜基质炎的独立临床病例。临床上主要表现为非梅毒性角膜基质炎、前庭功能障碍、听力下降以及其他全身症状。该病首发症状部分是眼部炎症性反应，部分是眼部症状伴发内耳症状。SLE与Cogan综合征二者表现有相似之处，如均表现为发热、关节炎等，但也有明显的不同，Cogan综合征的内耳症状，主要表现为骤然出现的类似美尼尔病样发作，如眩晕、恶心、呕吐、共济失调、耳鸣、突发性SNHL。其次Cogan综合征具有典型非梅毒性基质性角膜炎表现，而SLE眼部病变，最常见的是角结膜干燥症［18］，由此可鉴别这两种疾病。本例患儿病初仅出现关节症状，无口腔、生殖器溃疡，眼科检查未见异常，自身抗体检查阳性，补体下降，可排除JIA、白塞病、Cogan综合征，根据1997年美国风湿协会指定SLE诊断标准［19］，该患儿被明确诊断为SLE。

由于SLE早期临床表现不典型，加之临床医师专业的局限性，易导致误诊误治。而该病的及时诊断和治疗对缓解病情，减少并发症，改善长期生活质量和预后均有重要作用。SNHL的治疗目的在于保护或恢复听力，糖皮质激素是常用的突发SNHL和听觉-前庭障碍的治疗药物，过早应用，可能会掩盖病情，影响诊断［11］。对于以上无典型症状的患者，还应考虑使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤［20］。但GAD等［21］认为在儿童SLE合并听力损害时应注意避免耳毒性药物的应用。SNHL的其他治疗包括避免病情进展的抗氧化剂治疗［22］，和助听器、人工耳蜗置入［23-24］。目前临床研究关于SLE并发听力损害的治疗方案主要包括：糖皮质激素、抗凝剂（低分子肝素）［1］、环磷酰胺［25］、生物制剂（如利妥昔单抗、阿仑单抗［26］）、血浆置换［27］等。糖皮质激素是目前公认治疗SLE的基础药物，RYAN等［28］建议疗程至少1个月，是否延长治疗时间取决于疗效。甲氨蝶呤是另一被用作控制难治性免疫介导的SNHL保守治疗方案。SALLEY等［29］回顾性报道了53例接受甲氨蝶呤治疗免疫介导的内耳疾病患者，大部分听力减退得到改善。关于丹参的现代药理学研究表明，其具有增进组织修复与再生、调节微循环、促进毛细血管网开放，加快微循环血流，保护血管内皮细胞等作用［30］。研究显示丹参川芎嗪注射液联合针灸治疗突发性耳聋总有效率高达93.33%［31］。本例患儿SLEDAI评分8分，为SLE轻度活动期，予糖皮质激素、甲泼尼龙、甲氨蝶呤、丹参等治疗，2周后患儿即自觉听力较前好转。随访治疗1年后，患儿双耳听力检测基本恢复正常。随访过程中，患儿糖皮质激素逐渐减量，病情未见反复。

综上所述，儿童临床出现听力持续下降，常规治疗无效后，应完善SLE相关检查。在确诊SLE后，积极治疗不仅可有效阻止患儿听力损害的进一步加重甚至可逆转病情。为及时发现儿童SLE耳部受累情况，建议在病程中定期监测患儿听力情况。

作者贡献：马文静、曹兰芳进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，论文撰写及修订；马文静、Soon-Min Hong进行文献/资料收集、整理；曹兰芳负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

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